從偉哥專利到期再談me-too藥研發(fā)
作者：呂順
【新聞事件】12月23日，福布斯發(fā)表David J. Phillips文章，闡述偉哥專利即將到期將不利于全球男性勃起功能障礙（ED）市場(chǎng)。在今后的6年里，全球ED市場(chǎng)會(huì)每年以4.5%的速度萎縮，至2019年全球銷售額的總和只有34億美元。
【藥源解析】
二十多年前，輝瑞的研究人員制備了當(dāng)時(shí)代號(hào)為UK-92480的小分子化合物，目標(biāo)治療高血壓、心絞痛等心血管疾病。后來的臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，UK-92480對(duì)心血管疾病的治療效果并不甚佳，而其最早由護(hù)士觀察到的一個(gè)愉悅的副作用卻風(fēng)靡一時(shí)。在發(fā)現(xiàn)偉哥的這種“副作用”后，輝瑞立刻調(diào)整了適應(yīng)癥開發(fā)方向，并在1998年標(biāo)以商品名“偉哥”進(jìn)入美國(guó)藥店，用于治療男性勃起功能障礙（ED）。偉哥在被正式批準(zhǔn)上市的第一周，全美就開出了1.5萬張?zhí)幏剑撕蟮囊荒昀镤N售一直呈指數(shù)增長(zhǎng)，第一年的銷售額就超過10億美元。偉哥的發(fā)現(xiàn)不僅是無心插柳柳成蔭，搖身一變財(cái)滾滾的代表，同時(shí)也帶來男性勃起功能障礙（ED）市場(chǎng)的紅火一時(shí)，2012年市場(chǎng)總額達(dá)43億美元。多個(gè)媒體甚至把發(fā)現(xiàn)偉哥評(píng)為無意中改變世界醫(yī)藥歷史的三個(gè)范例之一。
在過去15年里，偉哥為輝瑞帶來數(shù)百億美元的收入。盡管在美國(guó)其用途（method-of-use）專利被判定有效，導(dǎo)致TEVA的仿制版在2019年10月之前無法進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。但隨著去年專利在加拿大、亞洲和歐洲的到期，偉哥在美國(guó)以外的市場(chǎng)在今年前九個(gè)月下降了13%。按照福布斯的David J. Phillips分析，整個(gè)ED市場(chǎng)也將隨之萎縮，其市場(chǎng)總額從現(xiàn)在至2019年會(huì)以每年4.5%的速度下滑。尤其是在2017年西力士專利到期，2018年艾力達(dá)專利到期以后，ED市場(chǎng)將風(fēng)光不再。根據(jù)歐洲仿制藥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)，在英國(guó)仿制版的偉哥從每片原研藥的15.3美元降到1.53美元，只是原來的十分之一。
偉哥除了是“脫靶效應(yīng)”、舊藥新用等經(jīng)典范例以外，對(duì)me-too藥市場(chǎng)開發(fā)以及專利到期對(duì)整個(gè)市場(chǎng)的影響也極具代表性。
偉哥是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5（PDE5）的可逆性抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5的活性受到偉哥抑制，導(dǎo)致JJ海綿體內(nèi)cGMP水平提高。 從而引起平滑肌松弛，血液流入JJ海綿體，因此有助于勃起。因?yàn)閭ジ绲陌l(fā)現(xiàn)是一個(gè)意外，所以偉哥作為ED用藥并非完美，比如對(duì)其它磷酸二酯酶亞型的選擇性不夠高，而同時(shí)抑制這些蛋白的活性可能引起包括心血管（PDE3）、視網(wǎng)膜（PED6）等副作用。偉哥的成功以及PDE5機(jī)制的發(fā)現(xiàn)隨即吸引了多個(gè)廠家參與ED市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，后來多個(gè)me-too藥也獲得批準(zhǔn)上市。今天ED市場(chǎng)的前三名為別是輝瑞的偉哥（Viagra）、禮來的西力士（Cialis）和拜耳的艾力達(dá)（Levitra）。
西力士（Cialis）是強(qiáng)效、選擇性的PDE5抑制劑。據(jù)稱對(duì)PDE1、PDE2、PDE3、PDE4的選擇性達(dá)近萬倍，對(duì)參與光傳導(dǎo) PDE7的選擇性也有700倍左右。更高的選擇性不僅導(dǎo)致西力士和偉哥相比避免了臉紅潮等副作用，其代謝的半衰期也比偉哥至少長(zhǎng)四倍，因而導(dǎo)致其藥效長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)。正因?yàn)榇耍?dāng)偉哥一直保持其原研藥的領(lǐng)先地位，甚至到2012年的銷售額高達(dá)20.5億美元，依然占有47%的市場(chǎng)份額時(shí)，西力士也得以占有較大市場(chǎng)，去年銷售額高達(dá)19億美元。
和偉哥、西力士相比，市場(chǎng)排名第三的艾力達(dá)各方面指標(biāo)毫不遜色，但其市場(chǎng)表現(xiàn)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后。首先，艾力達(dá)的活性更高，和偉哥以及西力士相比藥效最強(qiáng)，選擇性最高。有臨床數(shù)據(jù)表明，艾力達(dá)對(duì)部分偉哥無效的患者也顯示療效。而且艾力達(dá)也適用于糖尿病ED患者，有超過70%的此類患者服藥后勃起得到明顯改善。不僅如此，艾力達(dá)10分鐘即可起效，大多數(shù)男士服用25分鐘內(nèi)起效。而且拜爾公司又推出了舌下速溶片劑Staxyn，但是艾力達(dá)的銷售額并不盡人意，在2012年4.22億美元。
雖然ED類的新藥申報(bào)不需要提供和原研藥頭對(duì)頭比較的優(yōu)勢(shì)，但和原研藥明顯的區(qū)分是me-too藥提高市場(chǎng)份額的必要條件。鑒于作用機(jī)制相同，PED5抑制劑的研發(fā)戰(zhàn)役主要展現(xiàn)在強(qiáng)效性、對(duì)其它PDE亞型的選擇性、安全性和不同的藥物動(dòng)力學(xué)特征。以上偉哥、西力士和艾力達(dá)的成藥特征和商業(yè)表現(xiàn)指出，盡管首創(chuàng)藥物在未來的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中會(huì)占有越來越有利的位置，但以后依然會(huì)有，尤其是和原研藥相比有區(qū)分的me-too藥物上市并取得商業(yè)成功。只是一味模仿，顯著晚于首創(chuàng)藥物上市的無區(qū)分me-too藥物在市場(chǎng)上會(huì)難以生存。而且和原研藥的區(qū)分要針對(duì)適應(yīng)癥不同而異，比如西力士的關(guān)鍵區(qū)分是長(zhǎng)效，這對(duì)于ED患者更受歡迎。因此盡管西力士遲5年上市，還獲得幾乎和原研藥同等的市場(chǎng)份額。相反，盡管艾力達(dá)有更好的成藥特征，比如說更適合那些糖尿病、高血壓、血脂異常等患者，而且對(duì)于那些偉哥無效的患者也有一定作用，但這些優(yōu)勢(shì)都沒有脫出PDE5抑制劑的范疇，比如都不能同時(shí)服用硝酸鹽藥物，以免增加威脅生命的低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。所以，艾力達(dá)還是陷入二線療法的境地。再者缺乏和偉哥在大型臨床實(shí)驗(yàn)中頭對(duì)頭的比較，艾力達(dá)的這些優(yōu)勢(shì)是否是安慰劑效應(yīng)還有待考證。而且根據(jù)艾力達(dá)和偉哥在結(jié)構(gòu)上的類似性，很難讓人相信這些優(yōu)勢(shì)在臨床上能被體現(xiàn)（偉哥、西力士和艾力達(dá)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下）。
另外，me-too藥研發(fā)的另一個(gè)缺陷是不能在本質(zhì)上增加使用患者群的類型，其結(jié)果就是瓜分現(xiàn)有的市場(chǎng)，而不是象新的作用機(jī)制那樣有可能擴(kuò)大市場(chǎng)。當(dāng)原研藥專利過期時(shí)，再加上支付部門對(duì)藥品價(jià)值不斷提高的要求，導(dǎo)致整個(gè)市場(chǎng)慢慢萎縮。所以將來市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊依然還是首創(chuàng)新藥，me-too藥的研發(fā)要根據(jù)不同適應(yīng)癥確定和原研藥的區(qū)分領(lǐng)域，當(dāng)然很多時(shí)候是“撞大運(yùn)”，象西力士一樣完全不同的藥效基團(tuán)會(huì)有更多“撞大運(yùn)”的機(jī)會(huì)。
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