藥源展望2014

2014年1月5日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

FDA在2013年共批準(zhǔn)27個(gè)新產(chǎn)品，其中24個(gè)為新藥。雖然在數(shù)目上低于去年的39個(gè)，但在創(chuàng)新程度和市場(chǎng)價(jià)值上卻有較大提高。全口服丙肝藥物Sovaldi，SGLT抑制劑Invokana，富馬酸二甲基的馬甲Tecfidera，灰姑娘Imbruvica，超級(jí)美羅華Gazyva，以及ADC超級(jí)赫賽汀Kadcyla都幾乎會(huì)成為峰值銷售超過10億美元的重磅藥物。展望2014，制藥工業(yè)的兵家必爭之地會(huì)發(fā)生什么呢？

1. 丙肝

2014年丙肝藥物將是最引人著目的領(lǐng)域，如同奧運(yùn)會(huì)的百米決賽。由于美國自80年代后對(duì)血液制品管理的改善，丙肝發(fā)病率大大降低，所以丙肝市場(chǎng)主要由80年代以前的患者構(gòu)成。由于丙肝可治愈，所以美國丙肝市場(chǎng)只會(huì)存在很短一段時(shí)間。在此壓力下，各路諸侯使出渾身解術(shù)。Vertex和默克首先上市新型蛋白酶抑制劑，風(fēng)光兩年以后立刻被全口服藥物組合Sovaldi趕出市場(chǎng)。2014年，Gilead，艾博維，施貴寶的全口服，無雷巴威林的新組合都有望上市。這些藥物副作用小，使用方便，治愈率達(dá)到95%以上，涵蓋所有亞型。幾年之內(nèi)，丙肝可能從主要市場(chǎng)基本消失，丙肝藥物收入也會(huì)在這幾年成為制藥工業(yè)的重要組成部分。這是2014年最大看點(diǎn)。

2. 癌癥

抗癌藥物是制藥工業(yè)的主戰(zhàn)場(chǎng)，在研項(xiàng)目超過任何其它疾病。以PD-1，PD-L1為中心的免疫抗癌藥明年將進(jìn)入中盤廝殺。目前領(lǐng)先的施貴寶擁有最深厚的產(chǎn)品線，包括正在三期臨床的Nivolumab，已經(jīng)上市的Yervoy和若干早期產(chǎn)品。緊隨其后的是默克的MK3475。這是默克最有希望的產(chǎn)品，所以默克會(huì)不遺余力地開發(fā)這個(gè)項(xiàng)目。當(dāng)默克知道打哪并必須打好時(shí)，其執(zhí)行力會(huì)令大家嘆為觀止，PD-l必有一場(chǎng)好戲。羅氏PD-L1抗體也已進(jìn)入三期臨床。再后面的阿斯列康不太會(huì)造成太大影響。

血癌如CLL是另一焦點(diǎn)。今年批準(zhǔn)的Gazyva和Imbruvica已顯示很好療效。PI3K抑制劑Idelalisib由于效果太好提前終止了臨床實(shí)驗(yàn)，BCL抑制劑ABT199由于殺死腫瘤細(xì)胞過于迅速導(dǎo)致癌細(xì)胞大量破裂發(fā)生所謂腫瘤溶解癥候群。加上上面提到的PD-1，CLL的標(biāo)準(zhǔn)治療在未來幾年會(huì)有很大的變化，這對(duì)從事me-too買賣的企業(yè)，甚至一些潛力不明的首創(chuàng)藥物都是極大的不確定性。現(xiàn)在的治療手段肯定不如你產(chǎn)品上市時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)療法，所以你最好為自己的產(chǎn)品留出一定空間，否則即使產(chǎn)品上市你的研發(fā)投入也可能付之東流。

實(shí)體瘤的治療相對(duì)更加困難。CDK和PARP抑制劑令人關(guān)注，三陰性乳腺癌的治療有望取得一定進(jìn)展。

3. 代謝疾病

明年阿斯列康的SGLT抑制劑Dapagliflozin應(yīng)該在美國上市，但也由于價(jià)格問題最近剛從德國撤市。糖尿病是現(xiàn)在最大的疾病，但是這塊大蛋糕主要被二甲雙胍和胰島素吞了。一個(gè)是白菜價(jià)的一線用藥，一個(gè)是仍占糖尿病總銷售半壁江山的最后防線。取代雙胍作為一線藥物需要大量長期的臨床數(shù)據(jù)，新藥很難做到。DPP4抑制劑過期以后，未來的糖尿病藥物只有能延緩胰島素的使用才能成為重磅藥物，雖然世界上有數(shù)億糖尿病人。

Orexigen的減肥藥物Contrave會(huì)在2014年上市，這是最近第三個(gè)上市的減肥藥。雖然肥胖和糖尿病一樣泛濫，但肥胖的風(fēng)險(xiǎn)病人并未清楚意識(shí)到。目前的減肥藥效果一般，都有一定副作用，所以銷售不理想。任何新產(chǎn)品都需要15-20%的早期接受者使用才會(huì)大規(guī)模滲透到主流市場(chǎng)，有人預(yù)測(cè)2014下半年減肥藥會(huì)通過拐點(diǎn)有較大增長。我們認(rèn)為目前的減肥藥療效和安全性都不具備成為超級(jí)產(chǎn)品的條件。降低10-15%體重并無嚴(yán)重不良反應(yīng)的減肥藥才有可能真正征服肥胖市場(chǎng)，但由于整個(gè)工業(yè)在這個(gè)領(lǐng)域的投入不斷萎縮，短期內(nèi)不會(huì)有這樣的藥物出現(xiàn)。

4. 罕見病

罕見病現(xiàn)在處于割地運(yùn)動(dòng)的局面。多個(gè)原因造成罕見病驟然成為新藥投資熱門。一來重磅模式風(fēng)險(xiǎn)太大，迫使制藥工業(yè)向罕見病傾斜，二來支付部門愿意為無任何療法的罕見病支付高價(jià)，三來罕見病不太能容納多個(gè)同類藥物，所以大家都想第一個(gè)占領(lǐng)市場(chǎng)。罕見病最大的組成是各種小型癌癥，根據(jù)上面的討論2014年可以看到若干抗癌藥展現(xiàn)其嶄新療效。肌肉相關(guān)的罕見病如杜氏肌肉萎縮癥也會(huì)繼續(xù)引人關(guān)注。

5. 其它

萬眾矚目的PSCK9抑制劑今年有可能有一些新數(shù)據(jù)。默克的Vytorin也面臨最后裁決，其outcome實(shí)驗(yàn)IMPROVEIT今年9月結(jié)束。Zedia（Vytorin的組分之一）是否有任何附加價(jià)值到時(shí)會(huì)大白天下。GSK的血脂藥物Darapladib的第二個(gè)三期臨床也會(huì)今年揭曉，該藥的第一個(gè)三期臨床未達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。另一個(gè)超大血脂藥物默克的Anacetrapib今年最好別有什么消息，因?yàn)槿绻麤]有嚴(yán)重的安全信號(hào)后年才能結(jié)束，但REVRAL原來計(jì)劃在結(jié)束前有3次中期分析。阿爾茨海默領(lǐng)域MK8931和禮來的Solanezumab將繼續(xù)審問淀粉狀蛋白假說，但除非有嚴(yán)重安全性問題，今年不會(huì)有結(jié)果。諾華的心衰藥物Serelaxin有望成為20年來首個(gè)改善急性心衰預(yù)后的藥物，但業(yè)界對(duì)其RELAX-AHF實(shí)驗(yàn)的所謂3個(gè)月死亡率的下降有些過度解讀，因?yàn)檫@個(gè)指標(biāo)不是該實(shí)驗(yàn)的一級(jí)或二級(jí)療效終點(diǎn)，而是一個(gè)安全終點(diǎn)。

2013年的諸多潛在重磅藥物令2014年充滿希望，丙肝藥物可能成為歷史上增長最快的藥物，而PD-1可能令癌癥患者看到從未有過的希望。其它大型藥物前景略遜一籌但仍然令制藥人士、醫(yī)生、和患者同心協(xié)力更積極地征服疾病的困擾。罕見病迎來了親人解放軍，大量資本進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，很多大制藥集團(tuán)也向這個(gè)方向傾斜。在裁員、高成本、市場(chǎng)萎縮的陰影下，我們也看到天邊的萬丈陽光。希望2014年能綜合2012年的數(shù)量和2013年的質(zhì)量，成為制藥工業(yè)東山再起的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

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