從如何治愈癌癥侃抗腫瘤新藥的研發(fā)趨勢

2014年1月6日 | Filed under: 要聞點評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》2014年1月4日刊登文章，論述將來抗腫瘤新藥研發(fā)的一個趨勢是各大制藥公司或?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)的進(jìn)一步結(jié)盟，共同開發(fā)抗癌藥。受這篇文章的啟示，筆者也來談?wù)効拱┧幯邪l(fā)的一些發(fā)展趨勢。

治愈癌癥一直是人類的一個美好愿望。筆者以為，如果有一天癌癥可以治愈的話，最終的出路或治療策略可以套用中醫(yī)理論的精華：“不治已病治未病”。通俗地講就是防微杜漸，防患于未然。實際上，已經(jīng)有許多學(xué)者倡議，預(yù)防才是戰(zhàn)勝癌癥的首選良方。然而，理論上講完全預(yù)防癌癥是不可能的。一個人體大概有十萬億個細(xì)胞，每個細(xì)胞有三十億個堿基對。每分鐘有數(shù)百萬個細(xì)胞復(fù)制并新陳代謝。每秒鐘有數(shù)百萬堿基對復(fù)制，而DNA復(fù)制出錯的機(jī)會高達(dá)百分之一。也就是說每個人體每年有超過3x1013次突變，盡管只有其中的極小部分最終能轉(zhuǎn)化為腫瘤。所以，戰(zhàn)勝癌癥無外乎三個途徑：一是盡可能降低引起癌癥的外因，比如減少外部輻射、氧化、環(huán)境惡化等，二是改善自體的內(nèi)因，創(chuàng)造一個不易于腫瘤生長的微環(huán)境。三是提高癌癥的治療水平。

遺憾的是，現(xiàn)在世界的醫(yī)療格局尤其在發(fā)展中國家，都集中在應(yīng)付“已病”的人群。無論財力還是物力都還沒有富足到大規(guī)模地改善環(huán)境，顯著減少各種致癌因素的實力。更重要地是，制藥工業(yè)作為人類最復(fù)雜的“玻璃珠游戲”還以回報作為投資的第一目標(biāo)。高端的癌癥預(yù)防還無法成為可直接衡量的商業(yè)活動。所以，退一步求其次，在政府有限度地改善環(huán)境的同時，對抗癌癥的戰(zhàn)爭依然局限在改善自體內(nèi)因和治療這兩項商業(yè)實踐上。

盡管每個人體每天有大量的基因變異，但其中大約99.999%的基因變異能被免疫系統(tǒng)清除，極少數(shù)才會形成腫瘤。那么“上醫(yī)治未病”就體現(xiàn)在兩個方面：一是提高自體免疫系統(tǒng)的效率，二是對腫瘤高發(fā)、高危人群的早期干預(yù)。隨著人類對人體在分子水平上的認(rèn)識以及技術(shù)水平的發(fā)展，比如十年前測序一百萬個堿基對的成本約1千美元，而今天只需要1美分，一個完整的基因測序也只需要花費數(shù)百美元。這不僅導(dǎo)致理論上“上醫(yī)治未病”為可能，而且已經(jīng)成為癌癥治療的研究重點。癌癥的早期預(yù)防和治療不僅顯著地提高治愈率，更明顯地減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對于那些和病毒感染有關(guān)的癌癥發(fā)生，包括肝癌、胃癌、鼻咽癌、宮頸癌、頭頸部腫瘤、部分淋巴瘤等，已經(jīng)開發(fā)出相關(guān)的疫苗并已經(jīng)用于臨床（比如HPV）。

誠然，“治末病”是上策，但目前的社會現(xiàn)實導(dǎo)致“治已病”依然還是主流。這直接影響抗腫瘤新藥研發(fā)的格局并奠定以下的一些發(fā)展趨勢。

（一）研發(fā)成本攀高促使新藥開發(fā)多重聯(lián)合

眾所周知，新藥研發(fā)越來越難！這不僅因為很多靶點的不確定性，即調(diào)控目標(biāo)靶點無法達(dá)到預(yù)期的臨床療效，也因為監(jiān)管部門的門檻越來越高。曾經(jīng)一度流行的，低風(fēng)險的me-too研發(fā)模式已經(jīng)收到嚴(yán)格限制。雖然很多人還是把開發(fā)一個新藥的成本列為10到20億美元，而實際成本應(yīng)該遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這個數(shù)字。福布斯曾經(jīng)根據(jù)前十五年的研發(fā)總投入除以這十五年上市新藥的個數(shù)，發(fā)現(xiàn)阿斯利康研發(fā)一個新藥的平均費用接近120億美元。正因為研發(fā)成本持續(xù)上升，投資新藥研發(fā)的風(fēng)險明顯提高，許多制藥公司開始多方面的合作。這不僅包括制藥巨頭和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)以及小生物制藥公司的合作，也包括制藥巨頭之間的結(jié)盟，在最大程度上分擔(dān)風(fēng)險。

（二）支付環(huán)境改變迫使制藥企業(yè)開發(fā)高質(zhì)量產(chǎn)品

藥物是一種消費者無法衡量其性價比的特殊商品。長期以來藥品一旦上市，藥廠的促銷力度是新藥商業(yè)成功的關(guān)鍵之一。但是時代不同了，有各領(lǐng)域?qū)＜覅⑴c的多種組織和政府機(jī)構(gòu)越來越多地干預(yù)藥品的定價并評價其“性價比”。英國的國立健康護(hù)理研究院（NICE）采用quality adjusted life year（QALY，高質(zhì)量生存年數(shù)）來衡量一個新藥是否物有所值，為病人帶來的價值是否值得其價格，近年來并拒絕為約三分之一的上市新藥支付費用。在德國，因為和其它類似藥物相比療效區(qū)分不大，阿斯列康不得不撤回其首創(chuàng)藥物SGLT抑制劑Dapagliflozin，勃林格殷格翰公司最近也被迫把其DPP4抑制劑Linagliptin撤出德國市場。去年美國斯隆癌癥中心的三名醫(yī)生以價格過高而性能無區(qū)分為由拒絕使用賽諾菲的抗癌藥物Zaltrap，并成功迫使廠家降價50%。總之，沒有優(yōu)越的療效而藥廠隨意定價的年代一去不復(fù)返了。支付環(huán)境的改變迫使藥廠更專注于高質(zhì)量藥物的開發(fā)，項目的選擇也以是否能為患者帶來明顯優(yōu)于現(xiàn)行“金標(biāo)準(zhǔn)”的新藥為依據(jù)。由于腫瘤發(fā)生機(jī)制的高度復(fù)雜，各種信號傳導(dǎo)通路錯綜復(fù)雜，抗腫瘤新藥研發(fā)和其它適應(yīng)癥相比臨床失敗率更高。但是支付部門對抗腫瘤藥物的容忍度似乎更大一些，直接造成抗腫瘤藥物研發(fā)的回報率稍高于其它適應(yīng)癥。所以，抗腫瘤新藥的研發(fā)一直以來是新藥研發(fā)的主戰(zhàn)場之一。

（三）癌癥免疫療法受到高度重視

雖然基因的變異是不可避免的，提高機(jī)體的免疫效果按照目前技術(shù)水平卻是切實可行的。比如采用癌癥疫苗能有效地降低癌癥的發(fā)生率。目前癌癥疫苗的預(yù)防還僅僅限于那些和病毒感染相關(guān)的癌癥發(fā)生。2006 年6月8日，美國FDA 正式批準(zhǔn)了默克公司HPV疫苗Gardasil上市，意味著宮頸癌有可能成為人類通過預(yù)防并根除的第一個惡性腫瘤。自此癌癥疫苗首次體現(xiàn)了從概念到實踐的轉(zhuǎn)變。在腫瘤治療上，醞釀多年的癌癥免疫療法終于展現(xiàn)了令人鼓舞的結(jié)果。這種治療的標(biāo)靶是身體的免疫系統(tǒng)而不是直接針對腫瘤的新療法，被《科學(xué)》雜志的編輯們評為2013年最大的科學(xué)突破。很遺憾，到目前為止這一利用免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤的策略只對某些癌癥及若干病人有效，但筆者相信我們正在目睹一種重要的癌癥治療模式的誕生。

（四）癌癥的早期診斷和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來

人類基因組計劃的進(jìn)展直接加速癌癥的早期診斷，而癌癥的早期發(fā)現(xiàn)為最終的治愈提供了基礎(chǔ)。除基因組學(xué)外，新興的表觀遺傳學(xué)和代謝組學(xué)也有可能進(jìn)一步提高腫瘤的預(yù)測率，這對防治與基因突變關(guān)聯(lián)性較低的腫瘤（如肺癌）可能特別有幫助。據(jù)說用鼻咽癌的生物標(biāo)記物可預(yù)測70%，加上Eb病毒陽性可提高預(yù)測率到80%以上。一個最近最出名的例子大概是美國影星朱莉為了避免羅患乳腺癌的風(fēng)險而切除乳腺。在腫瘤的治療領(lǐng)域，經(jīng)過幾十年的研究歷程已經(jīng)發(fā)展到一個新的階段。現(xiàn)在人類可通過基因突變、代謝和表觀遺傳的差異情況對腫瘤進(jìn)行分子分型，實現(xiàn)靶向藥物治療和個體化治療。

（五）聯(lián)合用藥是“社會主義初期階段”治愈腫瘤的最可能機(jī)會

自從上個世紀(jì)七十年代美國尼克松總統(tǒng)倡導(dǎo)對腫瘤宣戰(zhàn)以來，人類對腫瘤的認(rèn)識水平和治療手段有了矚目的提高，對部分腫瘤已經(jīng)做到在較長時間內(nèi)有效地控制。但是因為人類生命在逐漸延長，還有不同形式的環(huán)境污染，癌癥發(fā)生率依然呈持續(xù)增長狀態(tài)。按照國際衛(wèi)生組織報告，2012年全球新添1400萬癌癥患者，預(yù)計至2030年新添癌癥患者將達(dá)2200萬人。由于腫瘤的形成機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，而且其生長都有多種通路，并且可以互相交替、取代，抑制其一條或部分通路不能獲得良好的治療效果。所以，筆者以為在目前的分子生物學(xué)認(rèn)識水平上，除了以上免疫預(yù)防以外，要完成治愈/根治癌癥的終極目標(biāo)還需要經(jīng)過下面三個階段。

第一，在分子水平上對癌癥發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識和相關(guān)新藥開發(fā)經(jīng)驗的持續(xù)積累

筆者以為2001年諾華BCR-ABL抑制劑Gleevec的上市是人類抗癌戰(zhàn)爭的重要轉(zhuǎn)折點。一舉把慢性髓性白血病（CML）患者五年生存人數(shù)的比例由原來的三分之一提高到百分之九十以上。在一定程度上把一種“死刑判決”轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐穆约膊　Ａ硪粋€巨大突破是2011年輝瑞變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑Xalcori（通用名：克里唑蒂尼）的成功開發(fā)。誠然，能直接受惠于這些最新抗癌成果的患者人數(shù)還不夠多，比如Xalcori驚人的療效僅限于ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，占所有NSCLC病人的百分之五以下。但是克里唑蒂尼的成功研發(fā)說明，根據(jù)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，建立特異的靶向和個體化治療是當(dāng)下抗腫瘤研究的主流。直接受益于人類基因組計劃的進(jìn)展，人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了比如遺傳性結(jié)腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病致病基因，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎(chǔ)。癌癥的免疫治療得到越來越多的重視，首個細(xì)胞免疫療法Provenge（通用名：Sipuleucel-T）在2010年獲得美國FDA的首肯，雖然技術(shù)上還有待進(jìn)一步改進(jìn)，已經(jīng)展現(xiàn)癌癥免疫治療的潛力。施貴寶靶向T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的單克隆抗體Yervoy（通用名：ipilimumab）在2011年獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤，Yervoy是目前唯一的一個可以雙倍延長已接受過治療的晚期黑色素瘤患者生存期的藥物。去年11月，歐洲藥監(jiān)部門又進(jìn)一步批準(zhǔn)Yervoy作為治療晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性的）黑色素瘤成年患者的一線治療藥物。以PD-1，PD-L1為分子靶點的研究領(lǐng)域更是如火如荼，按照本站路人丙的話說已經(jīng)進(jìn)入到“中盤廝殺”，包括Nivolumab（施貴寶）、Lambrolizumab（默克）、MPDL3280A（羅氏）等一大批在研產(chǎn)品相信不久就會讓更多的癌癥患者受益。雖然短期內(nèi)筆者不能看到癌癥治療領(lǐng)域?qū)⒂袣v史性的突破，但隨著人類在早期診斷、癌癥疫苗、免疫療法、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、還有靶向輸送技術(shù)等領(lǐng)域的持續(xù)進(jìn)展，相信這些學(xué)術(shù)和經(jīng)驗的積累將導(dǎo)致癌癥治療質(zhì)的飛躍。

第二，聯(lián)合用藥才是當(dāng)下治愈腫瘤的最大可能

隨著吉利德科學(xué)的Sovaldi（通用名：Sofosbuvir）的上市，2013年是抗丙肝研究取得歷史性突破的一年。幾曾何時，丙型肝炎既無有效的疫苗，也沒有有效的藥物，而且自20世紀(jì)80年代末形成的干擾素α（INFα）/利巴韋林（RBV）為基礎(chǔ)的抗HCV治療標(biāo)準(zhǔn)不僅療程長，而且具有不良反應(yīng)和禁忌證多以及患者依從性差等多重缺點。全口服新型丙肝藥Sovaldi，尤其是和ledipasvir聯(lián)合用藥，可以治愈絕大多數(shù)基因類型的丙肝患者。甚至有人樂觀的估計，幾年以后將不復(fù)有丙肝患者存在。

筆者以為，在一定程度上HCV研究領(lǐng)域是抗腫瘤研究的縮影。分子生物學(xué)研究的積累使人類對HCV的病毒復(fù)制在分子水平上得到更清楚的認(rèn)識，為特異性靶向NS3/4A蛋白酶（比如boceprevir、telaprevir、simprevir、ABT-450等）、NS5A（比如ledipasvir、daclatasvir、ABT-267等）、NS5B聚合酶（比如sofosbuvir、ABT-333）等在病毒復(fù)制機(jī)制中其關(guān)鍵作用的酶提供了理論基礎(chǔ)。更重要的是臨床實踐說明，以上一個或多個抑制劑的聯(lián)合才能有效地阻止HCV病毒的復(fù)制。雖然癌癥的分子機(jī)制更復(fù)雜，信號通路更多，也就是說需要分子生物學(xué)和經(jīng)驗的積累的時間更長，但一旦超過某一個節(jié)點將會象丙肝研究一樣產(chǎn)生質(zhì)的飛躍，而象丙肝藥物一樣的聯(lián)合用藥則是產(chǎn)生飛躍最大的可能。

第三，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的全面來臨

癌癥基因組醫(yī)學(xué)的前提是明確癌癥基因組變異，這首先需要對癌癥的基因變異進(jìn)行大規(guī)模測序。近年來，包括國際癌癥基因組聯(lián)盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）等多個組織先后成立，旨在深入研究可導(dǎo)致癌癥的變異基因，并繪制癌癥變異基因的全圖譜。比如ICGC在今后十年里將提取50種癌癥共25000名患者癌細(xì)胞進(jìn)行全面測序，再把測序結(jié)果與健康細(xì)胞基因的編碼進(jìn)行比對，以便確定哪些變異基因真正導(dǎo)致癌細(xì)胞的形成和擴(kuò)散，哪些變異基因是偶發(fā)的。相信在未來的幾十年里個性化醫(yī)療或精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)會有突破性的進(jìn)展。那個時候，再結(jié)合微加工技術(shù)和微電子技術(shù)，從而實現(xiàn)對細(xì)胞、蛋白質(zhì)、DNA以及其他生物組分的即時、準(zhǔn)確、快速、高通量的檢測。microRNA芯片、SNP芯片、轉(zhuǎn)錄子芯片和細(xì)胞芯片等檢測手段已經(jīng)成為癌癥患者的常規(guī)檢測方案。以癌癥基因變異圖譜為基礎(chǔ)制定的聯(lián)合用藥方案已經(jīng)成為治療癌癥的常規(guī)手段。至此，人類的抗癌戰(zhàn)爭才取得初步勝利，也向現(xiàn)代文明又邁進(jìn)了堅實的一步。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★