既姍姍來(lái)遲，還猶抱琵琶——生物仿制藥進(jìn)展比預(yù)期緩慢

2014年1月10日 | Filed under: 生物仿制藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

幾曾何時(shí)，生物仿制藥被炒得如火如荼。再加上多個(gè)“重磅炸彈”級(jí)生物藥專利即將過(guò)期，比如全球銷售額最高的10種生物藥的專利保護(hù)期都在2019年之前截止，僅僅這10種生物藥在2011年的銷售總額就高達(dá)575億美元。所以，人們一度認(rèn)為生物仿制藥不久將鋪天蓋地。面對(duì)如此龐大的市場(chǎng)，我國(guó)不少制藥公司也摩拳擦掌，準(zhǔn)備大舉進(jìn)軍生物仿制藥市場(chǎng)。實(shí)際上，2013年全球生物仿制藥的銷售額只有25億美元，按照咨詢公司IMS的預(yù)測(cè)，生物仿制藥的全球市場(chǎng)到2015年也不過(guò)在37億美元的規(guī)模。盡管增幅明顯高于醫(yī)療市場(chǎng)的平均增長(zhǎng)，但占整個(gè)市場(chǎng)的份額依然很小。那么生物仿制藥的進(jìn)展為什么比我們預(yù)期的要慢得多呢？

生物仿制藥和原研藥只是相似，而不是相同

眾所周知，和化學(xué)藥不同，生物仿制藥并不叫“biogeneric”，而是叫“biosimilar”，前者指有效成分完全相同，而后者只是相似而已。生物仿制藥稱之為“biosimilar”是和生物藥的特征分不開(kāi)的。廣泛意義上講，生物藥是指一切通過(guò)生物方法制備的藥物，這既包括最常見(jiàn)的重組人蛋白，也包括疫苗、核苷酸、以及來(lái)源于血液制品和器官組織的細(xì)胞等，甚至也包括部分的小分子藥。蛋白類生物藥還可以根據(jù)分子類型繼續(xù)細(xì)化為：抗體或抗體片段、融合蛋白、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生長(zhǎng)因子、激素、干擾素、白細(xì)胞介素等。生物藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，以蛋白藥為例，雖然其主要成分的三維蛋白結(jié)構(gòu)幾乎相同，但是在生物合成時(shí)，這些生物藥通常還會(huì)有象糖基化、磷酸化等翻譯后修飾。而這些修飾不僅對(duì)于生物活性起著關(guān)鍵作用，不同批次的生物藥也會(huì)不盡相同。這些特點(diǎn)也注定生物仿制藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會(huì)有差異，即使是同一批次，在儲(chǔ)存、流通的過(guò)程中，生物藥的結(jié)構(gòu)和活性也不可避免的會(huì)有所變化。正因?yàn)樯锼幍倪@些特點(diǎn)，美國(guó)FDA給予生物仿制藥的定義為“A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product not withstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product”。也就是說(shuō)盡管活性成分和特定生物產(chǎn)品小有差異，但高度相似，在安全性、純度與療效方面在臨床上沒(méi)有顯著差異。

監(jiān)管部門對(duì)于生物仿制藥的管理既嚴(yán)格，又不確定

因?yàn)樯锓轮扑幍挠行С煞植豢赡芎驮兴幭嗤苯訉?dǎo)致監(jiān)管上生物仿制藥比化學(xué)仿制藥更嚴(yán)格、復(fù)雜。比如化學(xué)藥六類仿制除了常規(guī)的材料以外，僅需要提供原料藥的質(zhì)量，口服固體制劑18至24例的生物等效性試驗(yàn)，需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的才需要進(jìn)行不少于100對(duì)病例的臨床實(shí)驗(yàn)等。但是因?yàn)樯锓轮扑幒驮兴幉皇峭环N化合物，所以新藥申報(bào)必須提供和原研藥類似的從I期到III期的臨床實(shí)驗(yàn)。有時(shí)上市后還要進(jìn)行藥品的安全監(jiān)測(cè)或IV期臨床。因?yàn)榭梢詤⒄赵兴幍呐R床設(shè)計(jì)并且少走很多彎路，生物仿制藥臨床實(shí)驗(yàn)的成本依然低于原研藥的成本，但是無(wú)容置疑遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)仿制藥。

最另藥廠頭痛的是，生物仿制藥的審批要求還不確定，這樣藥廠很難進(jìn)行生物仿制藥項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)核算。歐洲仍然是全球生物仿制藥監(jiān)管的領(lǐng)導(dǎo)者，在2005年發(fā)布了審批途徑法規(guī)，一年后就批準(zhǔn)了首個(gè)生物仿制藥。歐共體醫(yī)藥管理局（EMA）在2013年初發(fā)布了三項(xiàng)生物仿制藥指導(dǎo)原則草案，涵蓋質(zhì)量問(wèn)題、非臨床和臨床問(wèn)題、為生物仿制藥的開(kāi)發(fā)提供更多明確的指導(dǎo)。其中“為了促進(jìn)全球生物仿制藥的發(fā)展和避免不必要的重復(fù)臨床試驗(yàn)，可將申請(qǐng)人向EMA提交的臨床研究和體內(nèi)非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與非歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)數(shù)據(jù)比較”部分有益于生物仿制藥藥廠進(jìn)一步降低仿制的成本。

和歐洲相比，美國(guó)FDA要保守得多，到目前為止還沒(méi)有出臺(tái)生物仿制藥的指導(dǎo)原則。而且美國(guó)FDA對(duì)生物仿制藥更嚴(yán)格，要求提供大型的、關(guān)鍵性臨床實(shí)驗(yàn)，以證明仿制藥和原創(chuàng)產(chǎn)品在療效和安全性的極度相似性。而且，即使生物仿制藥最終被批準(zhǔn)上市，其回報(bào)也不是非常確定。作為“平價(jià)藥物法案”（the Affordable Care Act）一部分的“生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案”（the Biologics Price Competition and Innovation Act），不僅要求藥廠在監(jiān)管部門審批之前提供侵權(quán)、專利有效性等文件，更重要的是要求仿制藥制造商披露完整的開(kāi)發(fā)卷宗。而其中的技術(shù)部分很難被原創(chuàng)公司專利覆蓋。在生成生物藥的過(guò)程中，有多種因素可能會(huì)影響到生物仿制藥的質(zhì)量，如分子設(shè)計(jì)、表達(dá)系統(tǒng)、細(xì)胞株類型、翻譯后修飾(PTM)、不純物和污染物、配方和輔料、包裝容器、生產(chǎn)過(guò)程中的蛋白降解等。這些關(guān)鍵的技術(shù)經(jīng)常受到原研藥藥廠的專利保護(hù)，而且這些專利的有效期通常遲于其它主要專利。所以這些潛在的專利訴訟，為生物藥的仿制帶來(lái)更多的不確定性。

技術(shù)門檻、生產(chǎn)成本、開(kāi)發(fā)周期遠(yuǎn)高于化學(xué)仿制藥

生物仿制藥通過(guò)細(xì)胞或生物體生物合成，不僅工藝流程復(fù)雜，產(chǎn)品純化難，而且每一個(gè)步驟，比如細(xì)胞培養(yǎng)、翻譯后修飾、產(chǎn)品加工、純化、儲(chǔ)存和包裝等各個(gè)環(huán)節(jié)的微小差別都可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床療效產(chǎn)生較大的影響。所以，生物仿制藥的生產(chǎn)對(duì)于其生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比化學(xué)藥苛刻，當(dāng)然生產(chǎn)成本、設(shè)備以及技術(shù)門檻也更高。而且當(dāng)前的分析技術(shù)還不能有效地表征生物藥，其復(fù)雜性高度依賴生產(chǎn)過(guò)程，也正因?yàn)榇耍c原創(chuàng)藥在質(zhì)量、安全、免疫原性、耐受性的比較也高度依賴臨床實(shí)驗(yàn)。盡管在作用機(jī)制相同，利用現(xiàn)有知識(shí)可以判斷的情況下，可以使用外推數(shù)據(jù)來(lái)獲得相應(yīng)適應(yīng)癥，但多數(shù)情況下需要對(duì)每個(gè)適應(yīng)癥分別驗(yàn)證其安全性和有效性。這樣，顯著地延長(zhǎng)了生物仿制藥的開(kāi)發(fā)周期。一般認(rèn)為生物仿制藥的研發(fā)通常需要8-10年，比化學(xué)藥仿制藥3-5年要長(zhǎng)很多。開(kāi)發(fā)一個(gè)生物仿制藥的總投資也因此高達(dá)0.75-2.5億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)仿制藥的開(kāi)發(fā)成本，通常認(rèn)為大約2-3百萬(wàn)美元。

審批緩慢、銷售低迷、生物仿制藥對(duì)制藥具有影響甚微

由于生物藥的復(fù)雜性，歐共體EMA和美國(guó)FDA對(duì)于生物仿制藥的審批都持保守態(tài)度，通常審批時(shí)間較長(zhǎng)。即使上市，因?yàn)樯锓轮扑庨_(kāi)發(fā)成本高，導(dǎo)致仿制版和原研藥相比也只便宜少許，通常在百分之十到三十之間，未必能建立起醫(yī)生對(duì)使用這些產(chǎn)品的積極性。再加上對(duì)產(chǎn)品安全性和療效的擔(dān)憂，而且大部分國(guó)家明確要求生物仿制藥不能自動(dòng)替換，導(dǎo)致生物仿制藥的銷售持相對(duì)低迷狀態(tài)。比如對(duì)化學(xué)藥而言，專利過(guò)期通常意味著銷售額的大幅下降，象禮來(lái)的Zyprexa在2011年專利過(guò)期，2012年的銷售額從2011年的21.7億美元降至2012年的3.6億美元。不過(guò)這個(gè)規(guī)律對(duì)生物仿制藥來(lái)說(shuō)并不一定適用。比如安進(jìn)的“重磅炸彈” Enbrel專利2012年10月到期，2013年前9個(gè)月的銷售額不降反升，從一年前的28.8億美元增至31.7億美元。盡管這其中包括輝瑞放棄Enbrel市場(chǎng)轉(zhuǎn)而銷售Xeljanz的原因，但分析師預(yù)計(jì)明年的銷售額至少保持在同等水平。當(dāng)然，總體上說(shuō)失去專利保護(hù)必然不利于生物制品的銷售，但這個(gè)下降遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于小分子化學(xué)藥。

綜上所述，由于生物藥自身的復(fù)雜特征，導(dǎo)致仿制生物藥要遠(yuǎn)比預(yù)期艱難得多。這不僅包括技術(shù)門檻、生產(chǎn)成本、投資力度和開(kāi)發(fā)周期的三高一長(zhǎng)，更重要的是監(jiān)管部門對(duì)如何比較原研藥和仿制版療效和安全性也還在在探索當(dāng)中，含有很多的不確定因素。“生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案”的部分內(nèi)容也有益于保護(hù)原研藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這樣直接導(dǎo)致生物仿制藥的發(fā)展遲緩。當(dāng)然，越來(lái)越多生物藥的專利即將過(guò)期，藥監(jiān)部門對(duì)仿制生物藥的指導(dǎo)原則也越來(lái)越具體，生物仿制藥進(jìn)展的速度也越來(lái)越快，相信十年之后會(huì)占整個(gè)制藥業(yè)相當(dāng)大的份額，預(yù)計(jì)接近百分之十五左右。

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