聯(lián)合用藥是短期內(nèi)開發(fā)抗腫瘤新藥的有效手段

2014年1月12日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】2014年1月9日，美國FDA通過加速審批通道批準(zhǔn)了葛蘭素史克公司的黑色素瘤藥物達(dá)拉菲尼/曲美替尼組合，并同時批準(zhǔn)了用于該聯(lián)合用藥的伴隨診斷試劑盒，檢測患者BRAF V600E或V600K突變。至少有一半新診斷的黑色素瘤患者通常含有這些突變中的一種。2014年1月8日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了一組臨床實驗，頭對頭比較了obinutuzumab/苯丁酸氮芥組合和加利妥昔單抗/苯丁酸氮芥組合，以及和慢性淋巴細(xì)胞白血病的標(biāo)準(zhǔn)化療藥苯丁酸氮芥相比對于治療老年CLL患者的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)obinutuzumab/苯丁酸氮芥組合更有益于老齡、病情加重的CLL患者。

【藥源解析】
達(dá)拉菲尼（dabrafenib，商品名：Tafinlar）和曲美替尼（trametinib，商品名：Mekinist）兩者均由葛蘭素史克公司開發(fā)，單藥去年分別被批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)切除的黑色素瘤，與其伴隨診斷試劑盒同時獲得批準(zhǔn)。這是美國FDA首次批準(zhǔn)治療黑色素瘤的兩藥組合配方。Dabrafenib主要抑制BRAF V600E，而trametinib是一種MEK抑制劑，針對V600E和V600K。美國FDA批準(zhǔn)達(dá)拉菲尼/曲美替尼組合上市，主要依據(jù)一項隨機(jī)，開放標(biāo)簽的II期臨床試驗，評價達(dá)拉菲尼/曲美替尼組合與達(dá)拉菲尼單藥治療進(jìn)行比較。根據(jù)研究者評估，組合治療總體應(yīng)答率74％；高于單藥的總應(yīng)答率54％，無進(jìn)展期的中位數(shù)分別為10.5個月和5.6個月。

Obinutuzumab（商品名：Gazyva）與美羅華均特異性地靶向B細(xì)胞表面的CD20蛋白，是羅氏/基因泰克的第二代，采用專有的GlycoMAb抗體修飾技術(shù)開發(fā)的首個糖基化II型抗CD20單克隆抗體。以前披露的三期臨床數(shù)據(jù)表明，Gazyva/苯丁酸氮芥組合不僅療效明顯優(yōu)于CLL的一線藥物苯丁酸氮芥本身，也優(yōu)于美羅華/苯丁酸氮芥組合。前者的無進(jìn)展生存期比美羅華/苯丁酸氮芥組合延長了近一年的時間（26.7個月vs 15.2個月，p＜0.0001）。完全緩解率也從美羅華/苯丁酸氮芥組合的7%提高了三倍至21%。本站路人丙討論過“Gazyva其實是個me-better”。不僅如此，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表的一項新的研究表明，對于未接受治療過的，老齡白血病患者，Gazyva/苯丁酸氮芥組合治療組患者的無進(jìn)展生存期的中位數(shù)從苯丁酸氮芥單藥的11.1個月提高到聯(lián)合用藥組的26.7個月，也明顯高于美羅華/苯丁酸氮芥組合的16.3個月。和美羅華/苯丁酸氮芥相比完全緩解率也提高了三倍，也以前的結(jié)果一致。估計不愿的將來，Gazyva/苯丁酸氮芥組合將成為治療CLL的金標(biāo)準(zhǔn)。

以上兩個新聞事件是聯(lián)合用藥治療癌癥成功的又兩個案例。實際上，聯(lián)合用藥，尤其是聯(lián)合化療是目前腫瘤治療的廣泛療法。美國NCCN指導(dǎo)原則推薦的治療模式中的絕大多數(shù)都是以聯(lián)合用藥為基礎(chǔ)的。根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖的動力學(xué)原理，結(jié)合藥物的靶點(diǎn)差異、毒性部位的不同以及藥物的抗瘤譜等，抗腫瘤聯(lián)合用藥通常采用序貫療法，也就是將兩種或多種抗癌藥分先后次序給藥；或聯(lián)合給藥法，就是同時使用幾種藥物。總之，制定聯(lián)合化療方案，要從多方面、不同角度考慮，因人、因瘤而異，從實際情況出發(fā)，使用不同的方法，以取得最好的效果。目前有關(guān)于聯(lián)合用藥的評價，已有明確的評價指標(biāo)如聯(lián)合指數(shù)等。
筆者以前論述，“在一定程度上HCV研究領(lǐng)域是抗腫瘤研究的縮影。”但是癌癥的分子機(jī)制更復(fù)雜，信號通路更多，短期內(nèi)很難開發(fā)出革命性的抗腫瘤新療法。治愈腫瘤最大的機(jī)會是聯(lián)合用藥，并在某一個節(jié)點(diǎn)將發(fā)生會象丙肝研究一樣產(chǎn)生質(zhì)的飛躍。筆者這里所述的聯(lián)合用藥是指象丙肝療法一樣的靶向性聯(lián)合用藥，比如以上討論的達(dá)拉菲尼/曲美替尼聯(lián)合用藥，而不是通常意義上的化療組合。分子靶向針對腫瘤異常的信號通路，通常具有高度選擇性或特異性，而且耐受性較好因此提高了治療指數(shù)。但是因為癌癥高度復(fù)雜，其復(fù)雜程度甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于丙肝病毒的復(fù)制。即使后者，也要同時靶向兩種或多種靶點(diǎn)，比如NS3/4A蛋白酶（boceprevir、telaprevir、simprevir、ABT-450等）、NS5A（ledipasvir、daclatasvir、ABT-267等）、或NS5B聚合酶（sofosbuvir、ABT-333）等，才能達(dá)到幾乎治愈的良好療效，形成丙肝領(lǐng)域的革命性的研究進(jìn)展。今天分子靶向藥物已經(jīng)成為抗腫瘤新藥研發(fā)的主體。已有數(shù)十種分子靶向藥物被批準(zhǔn)用于臨床，治療實體瘤或血液腫瘤，另有數(shù)百種處于不同階段的臨床實驗中。根據(jù)丙肝研究的經(jīng)驗，一種通路多種靶點(diǎn)的組合，甚至多種通路多種靶點(diǎn)藥物的組合有望成為抗腫瘤療法的新標(biāo)準(zhǔn)。比如在美羅華組合發(fā)現(xiàn)之前，苯丁酸氮芥單藥治療是治療CLL的一線療法，而后又進(jìn)化到了美羅華/苯丁酸氮芥組合，相信不久Gazyva/苯丁酸氮芥組合將成為治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的金標(biāo)準(zhǔn)。

盡管筆者相信靶向藥物的聯(lián)合用藥是未來十年抗腫瘤開發(fā)的一個亮點(diǎn)，但技術(shù)上、商業(yè)上亦有多方面的挑戰(zhàn)。首先，篩選聯(lián)合用藥的協(xié)同效應(yīng)（synergistic effect）、相加（additive effect）甚至拮抗作用不僅代表腫瘤生物學(xué)的水平，很多情況下甚至有很多偶然性。雖然象免疫療法和化療、靶向治療等聯(lián)合用藥已經(jīng)被制藥界廣泛接受，但更多的聯(lián)合模式仍然需要長期的探討。其次，相對來講聯(lián)合用藥的開發(fā)成本更高，成功的不確定性較大。因為聯(lián)合用藥的臨床實驗至少需要單藥給藥、聯(lián)合用藥等三個或更多的單臂治療組，病例數(shù)因此也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單藥實驗，開發(fā)成本相應(yīng)地也顯著增加。盡管在臨床實驗前已經(jīng)做過很多體外和臨床前動物實驗的驗證工作，但是這些實驗是否能轉(zhuǎn)化到臨床還有很大的不確定性，兩種藥物的協(xié)同效應(yīng)才有望明顯提高療效而不明顯增加其毒副作用。第三，專利保護(hù)是對投資巨大醫(yī)藥開發(fā)的首要保障，但聯(lián)合用藥的保護(hù)范圍有較大的局限性。這不僅包括用途的可專利性，也牽扯到潛在專利侵權(quán)和訴訟。所以，如果不是專利過期，聯(lián)合用藥的開發(fā)經(jīng)常在同一個公司的藥物之間發(fā)生。第四，聯(lián)合用藥上市后價格更高，商業(yè)的成功更取決于聯(lián)合用藥的療效。

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