FDA專家組10比1支持默克抗血小板藥物Vorapaxar

2014年1月16日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天FDA專家組以10票支持1票反對支持默克抗血小板藥物Vorapaxar（商品名Zontivity）用于預(yù)防已有心梗病史患者的心血管疾病。有中風病史的病人禁用此藥。在此之前，本周一FDA曾在其網(wǎng)站發(fā)文稱這個產(chǎn)品應(yīng)該上市。在今天得到專家組的首肯后，Vorapaxar在美國上市幾成定局。Vorapaxar是凝血酶受體拮抗劑。

【藥源解析】: Vorapaxar的開發(fā)歷經(jīng)近20年。去年聽這個項目的負責人講項目開始時他女兒剛出生，現(xiàn)在已經(jīng)上高中了。Vorapaxar是根據(jù)一個復(fù)雜天然產(chǎn)物改造而成，所以構(gòu)效關(guān)系的研究難度很大。該負責人說高超的合成能力是一個很大的競爭優(yōu)勢，因為這個先導物的化學復(fù)雜性令很多公司無法跟蹤。

當然比化學復(fù)雜性更難的是臨床復(fù)雜性。Vorapaxar有兩個大型3期臨床實驗。一個叫TRACER的12000人臨床實驗（人群是急性心血管病，ACS）因為流血事件過多而提前終止。另一個叫TRA2P的臨床實驗一開始共招募25000人，包括有中風和心梗病史患者。實驗進行一半時發(fā)現(xiàn)用藥組出血事件增加。當時默克沒有象對待TRACER一樣終止整個實驗，而是更改了實驗。他們發(fā)現(xiàn)出血大多發(fā)生在有中風病史的人，所以把這些人從實驗中剝離。最后有心梗病史的18000人完成實驗，并顯示一定療效。這個結(jié)果是今天Vorapaxar獲得專家組支持的唯一原因。這種中途改變實驗設(shè)計一般很難得到FDA認同，但由于TRA2P入選病人很多，剩下的病人也多于很多三期臨床人數(shù)，所以被FDA接受。當然代價是標簽更加受限制，只適用有心梗病史的患者。

Vorapaxar是當年默克410億美元購買仙靈寶雅的幾個主要在研產(chǎn)品之一，這也可能是TRA2P沒有被終止的原因，但這是否是個正確決定還有待觀察。默克2011年已將開發(fā)Vorapaxar的17億美元作為壞賬處理。雖然Vorapaxar很有可能上市但由于標簽的范圍不大，又有出血風險，所以銷售前景不被看好，專家預(yù)測峰值銷售將在1-3億美元之間。

最近上市的多個抗凝藥均表現(xiàn)一般，和老藥華法林、阿司匹林、波立維比無本質(zhì)上的改進。療效好的出血事件也多，治療窗口沒有顯著提高。但這些藥物都需上萬人的三期臨床檢驗，所以研發(fā)成本估計都得在20-30億美元范圍。雖然使用方便，但僅此一條難以說服支付部門支付高額藥價。雖然中風、心梗是由凝血引起，但通過抗凝降低心血管事件似乎已遇到瓶頸。對于如此復(fù)雜的疾病（所以高失敗率），又需要如此巨額開發(fā)費用，制藥工業(yè)可能被迫放棄。

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