開發(fā)罕見病藥（Orphan Drug）是走出當(dāng)下新藥研發(fā)困境的一條出路

2014年1月23日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】《自然綜述—新藥研發(fā)》1月10日刊登一篇標(biāo)題為“罕見病藥公司是制藥工業(yè)的選擇嗎？”（Are orphan drug companies the picks of the pharmaceutical industry?）的文章。這篇文章統(tǒng)計(jì)了2007年至2011年33個(gè)上市制藥公司的毛利率（Gross margin）、研發(fā)預(yù)算占銷售額的比例（R&D as percentage of sales）、EBITDA回報(bào)率（凈銷售額-營(yíng)業(yè)費(fèi)用+折舊費(fèi)用+攤銷費(fèi)用）、以及股本回報(bào)率（return on equity，ROE），并把這些公司分為純罕見病藥、大/中/小制藥公司和生物制藥公司等五類。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，罕見病藥公司的毛利率比其它公司稍高，前者約為85.9%而后者平均74.8%，但是罕見病藥公司的研發(fā)投入占銷售額的比例幾乎是其它公司的一倍（33.9%/17.3%），相應(yīng)地罕見病藥公司的運(yùn)營(yíng)回報(bào)率（以EBITDA計(jì)算）只有其它公司的一半（15.6%/32.3%）。罕見藥公司的股本回報(bào)率（ROE）只有其它公司的三分之一。

【藥源解析】和其它任何工業(yè)一樣，資本進(jìn)入制藥工業(yè)的唯一目的也是獲取利潤(rùn)。當(dāng)研發(fā)成本相差不大時(shí)，投資的回報(bào)率就和市場(chǎng)的大小成正比。罕見病藥也稱孤兒藥，在美國(guó)是指針對(duì)那些患者人數(shù)少于20萬，或者雖然病人數(shù)多于20萬但有理由相信藥物的銷售額不夠收回成本的那些新藥開發(fā)。因?yàn)楹币姴』颊叩娜藬?shù)少，銷售額有限，所以罕見病藥物的開發(fā)一直不是制藥工業(yè)的最愛。在里根總統(tǒng)1983年簽署《罕見病藥品法案》之前，美國(guó)FDA只批準(zhǔn)了一種罕見病藥。為了鼓勵(lì)開發(fā)罕見病藥，《罕見病藥品法案》給予藥廠多項(xiàng)激勵(lì)措施，其中包括稅收抵免、免除審批費(fèi)用、臨床實(shí)驗(yàn)資助和產(chǎn)品上市后7年的專營(yíng)權(quán)等。自此，罕見病藥的開發(fā)越來越受到藥廠的重視，甚至許多制藥巨頭也開始進(jìn)軍罕見病藥市場(chǎng)。近些年上市的藥物中有超過三分之一獲得過罕見病藥資格。

可能是物極必反，正是由于政府的多項(xiàng)激勵(lì)措施和藥廠對(duì)罕見藥開發(fā)越來越高的興趣，我們很多人開始認(rèn)為和傳統(tǒng)制藥工業(yè)相比，投資罕見病藥的開發(fā)回報(bào)要更豐厚。以上比利時(shí)魯文大學(xué)的研究說明，到目前為止投資罕見藥開發(fā)的投資回報(bào)依然明顯低于投資傳統(tǒng)制藥或生物制藥。那么為什么制藥工業(yè)對(duì)開發(fā)罕見藥的勢(shì)頭不僅沒有降低，反而持續(xù)增高呢？

首先，新藥開發(fā)日益艱難，傳統(tǒng)的“重磅炸彈”式研發(fā)模式已經(jīng)夕陽西下，制藥巨頭都在尋找新的，更有效的研發(fā)模式，以支撐將來的制藥工業(yè)。而罕見病雖然患者人數(shù)少，但經(jīng)常是臨床癥狀定義疾病中的真正單一疾病。而幾乎所有的大病、常見病都是多種疾病的集合。“重磅炸彈”式的新藥相當(dāng)于一藥治多病，因此難度可想而知。但是罕見病藥就不同了，比如美國(guó)FDA授予的第一個(gè)突破性藥物Kalydeco雖然只針對(duì)囊腫型肺纖維化，僅占所有肺纖維化癥狀的4%，但這是一個(gè)均勻的患者人群，所以對(duì)藥物反應(yīng)非常好。正是因?yàn)榛颊呷藬?shù)少，罕見病藥開發(fā)的臨床規(guī)模要小得多，更容易獲準(zhǔn)采用“快速評(píng)審?fù)ǖ馈薄Ｊ聦?shí)上，罕見病藥從Ⅱ期臨床到投放市場(chǎng)平均需要3.9年，而非罕見病藥需要5.42年。另外，因?yàn)榇蟛糠趾币姴]有有效藥物，臨床開發(fā)通常和安慰劑對(duì)照，而不是象大病種那樣參照臨床的標(biāo)準(zhǔn)療法。所以，獲得FDA批準(zhǔn)的機(jī)會(huì)要更高。

其次，從商業(yè)角度上看，因?yàn)槿狈τ行幬铮斐珊币姴∷幷加卸▋r(jià)優(yōu)勢(shì)。比如Kalydeco雖然只針對(duì)G551D變異的肺纖維化患者，在美國(guó)每年只有~1200個(gè)這類病人，但每年的治療費(fèi)用高達(dá)294，000美元，以致Kalydeco上市第一年（2012年）的銷售額就達(dá)到1.72億美元，F(xiàn)ierce Pharma預(yù)計(jì)至2018年Kalydeco的銷售額將達(dá)到17億美元，一躍成為“重磅炸彈”型藥物。Alexion公司的罕見病藥物—衣庫珠單抗是治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的首個(gè)藥物，每位患者每年的花費(fèi)高達(dá)44萬美元，這使得Alexion公司的股價(jià)曾一度超過了蘋果公司。事實(shí)上，目前年支出超過10萬美元的藥物大多數(shù)是罕見病藥。所以，罕見藥開發(fā)的勢(shì)頭有越來越猛的趨勢(shì)，估計(jì)全球罕見病藥市場(chǎng)規(guī)模近1000億美元。

第三，多數(shù)常見病在分子水平是多個(gè)疾病的組合，如果這些患者不能進(jìn)一步區(qū)分，直接損害臨床的療效。因此需要很大的臨床實(shí)驗(yàn)才能觀測(cè)到明顯的治療效果，大大增加了研發(fā)成本和失敗風(fēng)險(xiǎn)。相反，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，將來的疾病診斷不會(huì)僅以癥狀為標(biāo)準(zhǔn)，而是會(huì)從分子和生物路徑細(xì)分疾病，形成個(gè)體化治療或精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，理論上能明顯提高療效，而這些經(jīng)過剝離的和細(xì)化的患者群人數(shù)相對(duì)減少，屬于罕見病藥物的開發(fā)。

雖然罕見病藥的開發(fā)越來越受到大制藥企業(yè)的青睞，正如以上自然文章所述，開發(fā)罕見病藥本身的回報(bào)依然比不上傳統(tǒng)或生物制藥企業(yè)，當(dāng)然更無法獨(dú)自支撐將來的制藥工業(yè)。但是開發(fā)罕見病的最大優(yōu)勢(shì)是作為進(jìn)入相關(guān)疾病的臺(tái)階，因?yàn)楹芏嗉膊〉陌l(fā)生是由于同一信號(hào)通路出現(xiàn)故障。實(shí)際上，目前43種年銷售額超過10億美元的品牌藥中的18種在美國(guó)獲得過罕見病藥資格。其中，格列衛(wèi)、促紅細(xì)胞生成素、赫賽汀等最終成為全球銷售額超過50億美元的“超重炸彈”。

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