多靶點藥物不是選擇性低，而是選擇性更精確

2014年1月24日 | Filed under: 要聞點評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

選擇性是藥物的一個重要特征。藥物不僅要做應(yīng)該做的事，而且不能做很多不應(yīng)該做的事。由于人體的蛋白是有少數(shù)模塊組合而成，所以很多蛋白有千絲萬縷的關(guān)聯(lián)。這雖然令大規(guī)模尋證先導(dǎo)物成為可能，但也使選擇性成為藥物優(yōu)化的重要難題。現(xiàn)在先導(dǎo)物優(yōu)化的大部分評價手段是直接或間接針對選擇性。除了活性、療效、藥代之外，當(dāng)代先導(dǎo)物優(yōu)化需要排除藥物干擾其它蛋白的可能。通常候選藥物需要對與靶點蛋白相似蛋白有高度選擇性，在廣譜蛋白組如CEREP無顯著交叉活性，對常見毒性蛋白如Cyp，hERG無活性。更重要的，這些化合物要通過各種安全、毒性測試。除了機(jī)理相關(guān)毒性，這些測試也可被看作是選擇性的優(yōu)化實驗。

但是最近多靶點藥物越來越受到關(guān)注，尤其是蛋白激酶抑制劑。很多疾病需要同時調(diào)控多個蛋白才能得到控制，所以需要多靶點藥物。還有一個常被人們忽視的事實，那就是很多單方使用毒性很大的藥物可以通過加入另一組分而顯著降低劑量，從而降低毒性。不少人把多靶點藥物叫“dirty drugs”，意思是選擇性差才造就了這些藥物更好療效，所以選擇性有時不優(yōu)化反而會有更好療效。我認(rèn)為這是對多靶點藥物的錯誤定位。多靶點藥物不是選擇性低，而是選擇性更精確。

現(xiàn)在大多數(shù)多靶點藥物并非是設(shè)計來的，而是在臨床發(fā)現(xiàn)有效之后反推發(fā)現(xiàn)這些藥物調(diào)控很多靶點。多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物屬于這種情況。如果想設(shè)計多靶點藥物，如抗癌藥Tykerb，那這種藥物除了必須同時高效調(diào)控兩個目標(biāo)蛋白外，還必須有高度選擇性。這比設(shè)計高選擇性的單靶點蛋白只能更困難。尤其是多靶點涉及的蛋白同源性很低的時候，你不僅需要一個分子同時和兩個不相干蛋白結(jié)合，還要同時需要避免和兩族蛋白有交叉活性。在這種情況下，復(fù)方組合成為更有效的策略，如最近熱火朝天的各種丙肝藥物組合。

“Dirty drugs”給人錯誤的概念，似乎藥物研發(fā)有時越拖泥帶水越有可能找到高效的藥物。這和實際情況不符。除了運(yùn)氣之外，這些多靶點藥物的設(shè)計和優(yōu)化需要經(jīng)過同樣嚴(yán)格的科學(xué)過程。如果你無法優(yōu)化先導(dǎo)物的選擇性而拿多靶點藥物的成功來自欺欺人，那你是在犯一個嚴(yán)重的錯誤。正象以前說的，任何以運(yùn)氣作為核心競爭力的企業(yè)都只能以破產(chǎn)告終。

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