安進(jìn)PCSK9抑制劑evolocumab的第三個(gè)晚期臨床結(jié)果出爐，達(dá)到一級(jí)臨床實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)

2014年1月24日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】據(jù)路透社報(bào)道，生物制藥巨頭安進(jìn)周四公布其PCSK9抑制劑evolocumab的第三個(gè)三期臨床實(shí)驗(yàn)——GAUSS-2實(shí)驗(yàn)結(jié)果，能有效地降低那些不能耐受他汀類藥物治療患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，達(dá)到共同一級(jí)臨床實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)（co-primary endpoints）。該三期臨床共注冊了307位不適于他汀類藥物治療的病人，評價(jià)和安慰劑以及默克的Zetia（通用名：ezetimibe）相比，比較皮下注射兩個(gè)劑量的evolocumab的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，evolocumab給藥組的患者在治療第12周時(shí)不僅低密度脂蛋白膽固醇相對基線下降的水平達(dá)到一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，和Zetia給藥組相比下降的幅度更大。二級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是給藥10和12周后給藥組低密度脂蛋白膽固醇減低的絕對值和血藥濃度降到70mg/dL以下患者的比例。安進(jìn)還說這個(gè)三期臨床的結(jié)果和早期報(bào)道的二期結(jié)果相仿，詳細(xì)結(jié)果會(huì)在近期的醫(yī)學(xué)大會(huì)上報(bào)道。

【藥源解析】他汀類藥物是唯一在大型臨床實(shí)驗(yàn)上證明既能有效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）也能降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降脂藥物，顛峰時(shí)期他汀類藥的年銷售高達(dá)250億美元，是歷史上最成功的藥物開發(fā)一。遺憾的是大約有五分之一的患者對汀類類藥物有抗藥性，且不少服用者產(chǎn)生肌肉酸痛、健忘等副作用。這類藥物還誘導(dǎo)PCSK9（proprotein convertase subtilisin kexin 9，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9）和其底物L(fēng)DL受體的表達(dá)。前者增加LDL濃度，后者清除血漿LDL。所以，直接抑制PCSK9提供了降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平的又一種模式，而抗PCSK9抗體是最常見的下調(diào)PCSK9水平的手段。靶向PCSK9被視為自Lipitor和Zocor等他汀類藥物之后，在對抗心臟疾病中所取得的最大進(jìn)步。目前有近十個(gè)主要制藥公司已進(jìn)入臨床或接近臨床的同類藥物。

安進(jìn)的人源抗PCSK9單抗evolocumab是PCSK9爭奪戰(zhàn)中的強(qiáng)勁競爭對手之一。安進(jìn)計(jì)劃一共進(jìn)行5個(gè)三期臨床試驗(yàn)，前三個(gè)臨床分別是MENDEL-2、DESCARTES、GAUSS-2。其中MENDEL-2實(shí)驗(yàn)評價(jià)并未接受藥物治療，且低密度膽固醇水平介于100-190 mg/dL之間的患者（614名），比較皮下注射140 mg/2周1次、420 mg/每月1次兩個(gè)劑量的evolocumab和安慰劑或ezetimibe（依澤替米貝）相比的療效和安全性。經(jīng)過10周和12周的治療后，與基線值相比這兩個(gè)劑量均能使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）明顯降低，達(dá)到了復(fù)合主要終點(diǎn)。DESCARTES實(shí)驗(yàn)是針對經(jīng)過其他調(diào)脂治療，但治療后低密度脂蛋白膽固醇水平依然高于75mg/dL患者的長期實(shí)驗(yàn)（901例）。注冊的患者采用過四種降脂療法：僅改變飲食，改變飲食+阿托伐他汀10 mg，改變飲食+阿托伐他汀80 mg，改變飲食+阿托伐他汀10 mg+依澤替米貝80 mg。經(jīng)過52周每月皮下注射420毫克evolocumab治療后，治療組和安慰劑組相比低密度脂蛋白膽固醇的水平降低50%，達(dá)到了主要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。其它兩個(gè)三期臨床評價(jià)已經(jīng)采用高劑量他汀類藥物治療或低密度脂蛋白膽固醇水平已經(jīng)到了危險(xiǎn)程度的患者，這兩個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果預(yù)計(jì)本季度內(nèi)也會(huì)被公布。

最近幾個(gè)月安進(jìn)披露的這三個(gè)晚期臨床實(shí)驗(yàn)說明，抗PCSK9單抗evolocumab對于多種患者都能顯著地降低低密度脂蛋白膽固醇水平。如果一切順利，預(yù)計(jì)安進(jìn)會(huì)在2014年申報(bào)上市，但是和其它PCSK9抑制劑一樣，這些新藥申報(bào)都會(huì)受到以血液指標(biāo)還是緩解疾病為臨床終點(diǎn)的挑戰(zhàn)。因?yàn)長DL和心臟病的關(guān)系可能是研究最詳細(xì)的疾病-血液指標(biāo)之一，有很多臨床結(jié)果表明降低LDL能降低包括動(dòng)脈粥樣硬化性等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。基因?qū)W也顯示PCSK9的缺失不僅引起LDL下降還導(dǎo)致心臟病發(fā)病率下降。所以，筆者對PCSK9抑制劑的發(fā)展前景非常樂觀，尤其能使那些不能耐受他汀類藥物治療或其他調(diào)脂治療無效且低密度脂蛋白膽固醇水平極高的患者受益。但是這個(gè)產(chǎn)品需要注射，劑量也大，市場的規(guī)模可能更取決于是否真正能在大型臨床實(shí)驗(yàn)中證明緩解疾病，降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

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