諾華急性心衰藥物Serelaxin歐洲受阻，股票下跌1.5%

2014年1月25日 | Filed under: 要聞點評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：EMA專家組今天拒絕了諾華心衰藥物Serelaxin的上市申請，稱其關(guān)鍵三期臨床RELAX-AHF實驗未能顯著改善24小時呼吸困難癥狀。雖然5天時呼吸困難有所改善但此時病人已經(jīng)脫離危險，意義不大。另外EMA對諾華的數(shù)據(jù)分析也有疑義，稱一些死亡病人的數(shù)據(jù)沒有計入計算公式。Serelaxin只完成了這個叫做RELAX-AHF的三期臨床，另一個三期臨床RELAX-AHF2去年9月開始，估計明年才會結(jié)束。

【藥源解析】：Serelaxin又稱RLX30,是重組人體Relaxin。Relaxin早在1926年就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。后來發(fā)現(xiàn)這個激素在婦女懷孕期間能增加心臟和腎功能以為嬰兒提供營養(yǎng)，所以有假說這個荷爾蒙有可能幫助心衰病人。Serelaxin在RELAX-AHF實驗中能減輕病人的呼吸困難癥狀，這是本實驗的一個一級終點。但另外一個一級終點Likert scale測量呼吸困難指標(biāo)沒有明顯改進(jìn)。6個月后使用Serelaxin的病人死亡率為7.3%而對照組為11.3%，意味著Serelaxin能減少37%的死亡率。諾華宣稱這是人們首次觀測到一個藥物可以減少急性心衰的死亡率。這個數(shù)據(jù)也被業(yè)界人士過度樂觀解讀，我們在藥源展望2014中提到此事。RELAX-AHF的二級終點即出院后2個月內(nèi)的存活時間及再住院次數(shù)沒有顯著改善。RELAX-AHF共有1161位患者參與。

心衰是一個很復(fù)雜的疾病，其治療和診斷有很大的主觀性所以心衰的臨床實驗不好做。目前有不少治療慢性心衰的藥物，但過去20年急性心衰的治療沒有任何實質(zhì)進(jìn)展，Serelaxin因此獲得FDA突破性新藥稱號。Serelaxin可能是第一個能顯著改善呼吸困難又相對安全的藥物，但這個改善程度（和對照組VAS AUC的差異為448mmxh)是否對病人有意義還有待研究。至于死亡率由于事件較少所以無法作為確鑿證據(jù)，而且死亡率即非本實驗的一級療效終點也非二級療效終點，而是個安全終點，所以不排除是偶然巧合。因為Serelaxin只使用了48小時，延長中長期（6個月）壽命也缺乏合理解釋。以前也有類似假陽性實驗報道但后來證明無效。另外所有已知降低心衰死亡率的藥物都減少再住院次數(shù)而Serelaxin無此療效，也令人懷疑6個月死亡率結(jié)果是否能重復(fù)。這個大型三期實驗的療效遠(yuǎn)小于小型的二期臨床結(jié)果（分別緩解呼吸困境19%和53%）。

現(xiàn)在諾華準(zhǔn)備向FDA和EMA同時申請有條件上市，等RELAX-AHF2結(jié)果出來如果顯陽性則可正式上市。RELAX-AHF2把心臟病死亡率作為一級終點，如果這次再次降低死亡率則會令很多人相信Serelaxin的確有此功效，這也會成為Serelaxin的一個主要賣點。如果能上市，Serelaxin的峰值銷售預(yù)計在16-60億美元之間，其中70%將來自美國市場。

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