雙藥記：dacomitinib和afatinib

2014年1月29日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：昨天輝瑞宣布其非小細胞肺癌藥物dacomitinib在兩個三期臨床中失敗。Dacomitinib是不可逆、非選擇HER抑制劑（即同時抑制HER1，又稱EGFR，HER2，HER3，HER4）。在一個叫做ARCHER 1009的實驗中，dacomitinib作為2、3線用藥沒有顯示比單靶點EGFR（即HER1）抑制劑特羅凱更有效延長無進展生存期。在另一個叫BR26的實驗中，dacomitinib作為末線藥物（病人對所有已知療法無應答，已經(jīng)沒有其它選擇）和安慰劑比沒有延長總生存期。Dacomitinib本來就是較小產(chǎn)品，如果上市估計峰值銷售在3-5億美元。

【藥源解析】: 說起dacomitinib不能不提到它的兄弟，BI的同類藥物afatinib。任何藥物化學家看到這兩個藥物的化學結(jié)構(gòu)都會預測二者會有十分類似的療效和安全性，事實上也可能的確如此。那為什么afatinib去年7月作為EGFR變異非小細胞肺癌的一線藥物上市而dacomitinib卻幾乎不會上市呢？

非小細胞肺癌是非常復雜的一類（而不是一個）疾病，其中15-20%有EGFR變異。Afatinib針對就是這個較小但相對均勻并最有可能有應答的人群。這種斷臂求生的手段雖然會限制藥物的使用人數(shù)，但大大增加藥物顯示療效的可能，因為EGFR抑制劑自然對EGFR過度猖狂的腫瘤更可能有效。反觀dacomitinib，其臨床實驗只要求病人是非小細胞肺癌，對EGFR水平?jīng)]有要求。另外dacomitinib的這兩個實驗針對的是更加難以治療的末期病人，所以和已有藥物甚至安慰劑的區(qū)別更難做到。殘酷的現(xiàn)實是即使在今天，很多疾病仍然遠遠超出醫(yī)學技術的能力范圍。

在ARCHER 1009中，多靶點藥物dacomitinib并沒有顯示和單靶點藥物特羅凱有療效上的區(qū)分。一種可能是這些病人可能已經(jīng)非常晚期，無法通過藥物挽救。還有一種可能即多靶點并不意味著高療效。這一點也被很多復方并不比單方更有效的事實所佐證。現(xiàn)在的科技水平還遠遠做不到從生物學原理開始設計有效的藥物。任何在臨床發(fā)現(xiàn)真正有效的藥物應該作為上帝的禮物而不是技術的成功而慶祝。

最后，dacomitinib還有一個叫做ARCHER 1050的實驗正在進行中。這個實驗比較dacomitinib和EGFR抑制劑易瑞沙作為有EGFR變異非小細胞肺癌的一線藥物。根據(jù)afatinib的經(jīng)驗，dacomitinib很可能比易瑞沙更能延長無進展生存期（實驗的一級終點），但無法延長總生存期（二級終點）。但在目前的支付環(huán)境下dacomitinib將很難蠶食afatinib的市場。雖然輝瑞并沒有宣布停止ARCHER 1050，但這個實驗已經(jīng)沒有什么商業(yè)價值。

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