Sabry原則：兼談了解機理的重要性

2014年2月4日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

今天讀到一篇文章提到Sabry原則，源自基因泰克的一位研發(fā)高管James Sabry。這個規(guī)則說除非有機理相關的生物標記否則一個項目不應開始臨床開發(fā)。這個規(guī)則沒有Lipinski的5規(guī)則有名，可能只反映基因泰克的研發(fā)理念。但基因泰克是歷史上最成功的研發(fā)公司之一，所以或許這個規(guī)則值得我們認真思考一下。

找到機理相關的生物標記首先得知道機理，難道機理未知的藥物都不應該到臨床開發(fā)了？基因泰克作為一個以開發(fā)抗體藥物為核心的企業(yè)，當然多數(shù)項目都是機理已知的（據(jù)我所知尚未有機理未知的抗體藥物），而他們抗體藥物的巨大成功肯定也會影響他們小分子藥物的研發(fā)策略。關鍵是這個理念對整個藥物研發(fā)意義有多大，機理未知是多大的風險。

機理是否重要業(yè)界意見不一。有人認為機體太復雜，無法有效根據(jù)機理設計藥物。機理未知也不容易被其它企業(yè)跟蹤me-too，所以競爭上占優(yōu)勢。在現(xiàn)在研發(fā)經費向機理為中心模式高度傾斜的情況下機理未知的新藥依然占很大比例也說明機理未必是藥物成功的先決條件。當然更多的人認為機理和其生物標記相當于你半夜下樓時的樓梯把手，扶著它樓梯雖復雜你摔跤的可能性也大大下降，所以了解機理可以降低整個研發(fā)過程的風險。新藥研發(fā)比黑燈下樓復雜無數(shù)倍，失敗比摔一跤痛苦無數(shù)倍，所以如果知道機理能降低失敗率當然花精力找到這個機理是值得的，但實際情況是否是這樣呢？除了羅氏Swanney的那篇Nature Review文章，好像沒有真正的數(shù)據(jù)分析機理在藥物研發(fā)中的作用。現(xiàn)在沒有系統(tǒng)的數(shù)據(jù)證明機理未知一定失敗率高，或者機理已知就增加成功可能。那為什么多數(shù)人會堅信機理如此重要呢?

第一我認為很多重要項目的失敗可以歸罪于機理的未知或錯誤使用。2008年著名的阿爾茨海默藥物dimebon，輝瑞除了知道它在俄國的一個實驗療效不錯之外幾乎對它一無所知，結果三期臨床失敗你根本不知到底哪出的問題。如果知道機理，至少可以挑選那些從機理上看更有可能應答的人群，或根據(jù)生物標記數(shù)據(jù)更科學地選擇劑量。2006年一個CD28抗體由于錯誤計算受體占有率（人和猴子的受體表達水平不同）結果劑量過高，導致6個一期臨床志愿者全部進了ICU，公司因此破產。這只是受體表達水平差異的計算失誤，如果根本不知是什么機理你更沒有機會估計正確的劑量。最近DMD藥物Drisaspersen的失敗也是因為二期臨床生物標記沒有顯著改善就進入三期臨床而承擔了不必要的風險。

第二個原因，我認為是更根本的原因，就是已有的不需要機理信息的篩選優(yōu)化模型已經過了黃金時期，能找到的藥基本找的差不多了，再向未知擴展必須有一定的依據(jù)。機理未知藥物主要集中在中樞神經系統(tǒng)，現(xiàn)在多數(shù)企業(yè)已經離開這個領域，所以以后產出自然會下降。雖然沒有證據(jù)了解機理可以降低總風險，但有些具體風險的解除必須依賴機理，比如尋找合適的治療人群，劑量。拿現(xiàn)在白熱化競爭的PD-1來說，哪個腫瘤、已經用過何種治療藥物的腫瘤PD-1過度表達、過度表達到何種程度是你選擇關鍵3期臨床的重要根據(jù)。如果選錯了，很容易浪費幾個月的寶貴時間，而這幾個月將決定你第一還是第二上市。在現(xiàn)在的支付環(huán)境下這幾個月可能會造成幾十億美元的銷售區(qū)別。人和動物同一蛋白結構和表達水平可以相差很大，甚至人有的動物根本沒有或動物有的人沒有。如果動物和人的蛋白有區(qū)別，在研究階段就得尋找在這兩種蛋白都有活性的化合物。否則你可能找個特效老鼠抗癌藥。

在對藥物附加價值的要求日益增加的環(huán)境下，更早地對藥物機理的深入理解是尋找有區(qū)分藥物的保證。最近輝瑞的研發(fā)人員提出新藥項目的三個支柱，即藥物需要在靶標組織有足夠時間濃度達到治療濃度，顯示的確和靶標蛋白結合，并且藥理結果和藥物機理一致。這和Sabry規(guī)則不謀而合。

當然知道機理并不能保證你成功，而且當機理為中心成為主流后這個模式失敗的項目自然會增加，因為項目總數(shù)增加了。但是90%的機理已知藥物最后失敗并不能說明機理未知成功率會更高。阿司匹林的成功同樣不能說明機理是否清楚無所謂，現(xiàn)在研發(fā)成本和審批嚴格程度都遠比阿司匹林時代高，即使微小的成功率區(qū)分也可能導致截然不同的后果。一個失敗就可以令小公司破產，大公司元氣大傷。可謂差之毫厘，謬之千里。現(xiàn)在的重要藥物很少是機理未知的。Sabry規(guī)則的核心目的是控制研發(fā)風險，并不是說機理未知的藥物一定不能成功，只是有些人認為這個風險太大，不值得冒。這就跟網(wǎng)戀一樣。有沒有成功的，肯定有，但多數(shù)人認為這是風險很大的一個交友方式。

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