高雪氏癥和RIP3蛋白有關(guān)

2014年2月4日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：孫學(xué)軍

高雪氏癥（Gaucher′sdisease）又稱葡糖腦苷脂沉積病。是一種少見的家族性糖脂異常性疾病。因β－葡萄糖腦苷脂酶（β－glucocerehrosidase）減少或缺乏，使葡萄糖腦苷脂（glucocerbroside）不能分解成半乳糖腦苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，因而葡萄糖腦苷脂在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)各器官中大量沉積、引起組織細(xì)胞大量增殖。

由于不同組織中酶活性的不同造成高雪氏癥可有不同的臨床類型。高雪氏癥為常染色體隱性遺傳，以猶太人中多見，約每50人就有1人攜帶異常雜合子基因，故發(fā)病率較高，可達(dá)8.3/10萬。中國已有不少報(bào)告。目前這一疾病缺乏特異性有效治療手段，試用由人胎盤提取的β-葡萄糖腦苷酶靜脈注射，用藥后藥物迅速進(jìn)入肝臟，使肝、紅細(xì)胞和血凍中的葡萄糖腦苷脂含量下降。

導(dǎo)致高雪氏癥神經(jīng)細(xì)胞的大量損失的原因一直是這一疾病研究的重點(diǎn)問題。最近，以色列魏茨曼科學(xué)院、牛津大學(xué)和劍橋大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，RIP3蛋白是問題產(chǎn)生的關(guān)鍵，通過這一分子途徑，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了細(xì)胞死亡和炎癥過程。最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生壞死。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在2014年1月19日的《自然醫(yī)學(xué)》雜志上，這一研究結(jié)果可能為該疾病以及其他相關(guān)疾病的治療，提供一種新的治療靶點(diǎn)。

魏茨曼科學(xué)院生物化學(xué)系Tony Futerman教授實(shí)驗(yàn)室的Einat Vitner博士和研究生Ran Salomon認(rèn)為，這是否就是高雪氏癥腦部炎癥和神經(jīng)細(xì)胞死亡的分子過程。為了證明這個觀點(diǎn)，他們分別用缺乏RIP3的和野生型小鼠，制備出高雪氏癥。研究結(jié)果表明，缺乏RIP3蛋白的小鼠，不僅運(yùn)動協(xié)調(diào)和大腦病理學(xué)都不會發(fā)生明顯異常，肝臟和脾臟功能也得到了改善。壽命也從大約35天增加到170天以上。

Vitner認(rèn)為結(jié)果令人興奮，因?yàn)檫@可能提示RIP3可以作為治療高雪氏癥的靶點(diǎn)，這種治療可以在沒有糾正基因異常的情況下改善患者生活質(zhì)量。雖然目前這一疾病可以進(jìn)行酶替代療法，靜脈注射β-葡萄糖腦苷酶能糾正部分癥狀。但這種治療的代價(jià)也十分高昂，每名患者每年20萬美元。更麻煩的是，β-葡萄糖腦苷酶無法通過血腦屏障，因此對中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常沒有效果。Futerman認(rèn)為如果這種思路可行，可以開發(fā)出一種能對抗這種系統(tǒng)的小分子藥物，作為酶替代療法的補(bǔ)充和聯(lián)合治療手段。將給高雪氏癥，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的患者帶來新的希望。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，RIP3是許多疾病病理生理改變的共同途徑，這已經(jīng)引起醫(yī)藥開發(fā)領(lǐng)域的強(qiáng)烈關(guān)注。而這些研究結(jié)果也能給其他神經(jīng)退行性疾病，和類似的克拉伯病等潛在腦部破壞性疾病帶來正面影響。RIP3是著名的TNF下游信號分子，最近10年，關(guān)于這個分子在細(xì)胞程序性壞死方面的作用引起廣泛關(guān)注，人們也找到一些這個通路上的小分子阻斷物，例如2005年哈佛大學(xué)著名華人生物學(xué)家袁均英院士就發(fā)現(xiàn)了RIP1阻斷劑小分子化合物Nec-1，北京生命科學(xué)研究所王曉東院士和廈門大學(xué)韓家淮院士都是這個領(lǐng)域的翹楚。不過這個研究中，發(fā)現(xiàn)RIP3主要是啟動炎癥反應(yīng)為主，而不是細(xì)胞壞死，而且這個過程和TNF不直接相關(guān)，那么就出現(xiàn)2個疑問，到底如何啟動了這個RIP3，啟動這個分子為什么不能啟動細(xì)胞壞死？

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