一人得道，雞犬依舊：PI3K通路抑制劑的艱難歷程兼談理性藥物研發(fā)的窘境

2014年2月6日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

PI3K-AKT-mTOR通路過度活躍是腫瘤的一個常見特征，這個信號通路控制很多腫瘤的標志性特性以及腫瘤微環(huán)境的維護。這個通路是人類腫瘤中最為常見的變異信號途徑，其二級信使PIP3在多數(shù)腫瘤細胞過度活躍。而且這條通路與另一條和腫瘤密切相關(guān)的信號通路RAS-RAF-MEK通路關(guān)系曖昧，類似狼和狽的關(guān)系，所以過去10年抑制PI3K通路是抗癌藥研發(fā)的一個重要戰(zhàn)地。雷帕霉素類似物的上市、尤其是最近選擇性p110-d (PI3K的一個亞型)抑制劑Idelalisib和PI3K下游蛋白BTK抑制劑Ibrutinib的巨大成功，似乎把PI3K變成一個理性藥物設計的成功案例。但事實上情況遠比這復雜，今天《Nature Review Drug Discovery》有一篇文章詳細介紹了這個領域的開發(fā)工作。

首先，雷帕霉素類似物的單方療效一般，需要與其他藥物聯(lián)合使用。當然這也是很大的技術(shù)進步，但和其它家族腫瘤驅(qū)動基因如BRAF、ALK、BCR-ABL抑制劑比較，PI3K通路抑制劑的單方療效普遍很弱，雖然有幾個雷帕霉素類似物上市，但大量的PI3K相關(guān)抑制劑還在臨床摸索中。主要的問題是如何選擇適用病人和科學、經(jīng)濟地找到可以其它抗癌藥復方連用的機會。一個關(guān)鍵的問題是PI3K在正常細胞功能很重要，而在腫瘤細胞、尤其晚期腫瘤細胞中的作用比原來想象的小。這導致臨床藥物劑量無法太大因為會損傷正常細胞。加上早期的抑制劑選擇性差，抑制所有PI3K亞型，更限制了可以耐受劑量。另外由于PI3K通路的重要性，機體為防止這條通路出現(xiàn)故障的災難后果準備了一些替代通路和反饋機制。所以抑制這條通路經(jīng)常會導致PI3K活性的代償性增加以及啟動備用通路，致使治療失敗。

那為什么Idelalisib效果這么好呢？這純粹是個意外。Idelalisib本身并不能殺死癌細胞，其療效來自其改變腫瘤的免疫環(huán)境。在PI3K的諸多亞型和這條通路上的大量其它可能靶點中，Idelalisib的靶點p110-d 是最不可能有抗癌作用的。P110-d 在腫瘤細胞中表達正常，也無激活變異（BTK也一樣），并且對正常B細胞的生存至關(guān)重要。這幾點基本上可以保證任何有點新藥開發(fā)知識的人都不會把p110-d作為一個抗癌靶點。P110-d就是分子版的灰姑娘，一個站在一大群大家閨秀中的女仆。然而雖然運氣不能作為研發(fā)項目的核心，但遺憾的是對于很多疾病運氣依然是我們最有力的武器。P110-d主要在免疫細胞表達，所以Idelalisib作為免疫疾病藥物上了臨床，但發(fā)現(xiàn)對同時患有B細胞癌的少數(shù)患者有神奇的抗癌作用。這個重要的臨床觀測導致了后來Idelalisib的成功。

另一個小插曲是有關(guān)PI3K通路的一個重要成員AKT，很多公司也曾追逐過這個靶點。但多數(shù)AKT抑制劑無法區(qū)分AKT1和AKT2。AKT1和癌癥相關(guān)，但抑制AKT2可以誘發(fā)糖尿病。所以有人用糖尿病藥物二甲雙胍和AKT抑制劑聯(lián)用來控制糖尿病副作用，但現(xiàn)在越來越多證據(jù)表明二甲雙胍可以通過激活AMPK而降低mTOR信號而直接抗癌。這就是我們現(xiàn)在理性藥物設計的現(xiàn)狀。

所以整個PI3K領域如果沒有Idelalisib這個意外發(fā)現(xiàn)基本是和其它一度熱門的靶點一樣是個失敗的選擇。雖然現(xiàn)在還有很多工作正在進行，但Idelalisib的一人得道，對這條通路上的雞犬來說并無太大幫助。Idelalisib也凸顯理性藥物設計還在嬰兒期，如果有人根據(jù)臨床前和生物數(shù)據(jù)提出用Idelalisib抗癌所有人都會認為這人喝多了。無獨有偶，歷史上最成功的藥物，也是理性藥物設計的經(jīng)典，他汀雖然抑制膽固醇合成卻沒有減少膽固醇在動脈血管的蓄積，而是能降低這些蓄積物的崩解風險，從而降低心血管疾病。比爾蓋茨常說“you didn’t get the first thing about this”。我只能說老大您過獎了，we did not get anything about this。對于還有機會重新做人的制藥界朋友，如果我講了這么多你還不想改行干點別的，我實在是幫不了你了。

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