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2013年最失敗的10個(gè)晚期臨床開發(fā)

作者：呂順

受到專利懸崖等諸多因素的困擾，制藥工業(yè)最近幾年在走下坡路，各大藥廠都希望能迅速發(fā)現(xiàn)新藥、大藥來彌補(bǔ)尤其是那些大產(chǎn)品專利過期帶來的損失，有時(shí)候一些藥廠甚至鋌而走險(xiǎn)。但事與愿違，2013年多項(xiàng)晚期的臨床開發(fā)接連受挫，有的已經(jīng)宣告失敗，還有的雖然還沒有公布終止實(shí)驗(yàn)，但已經(jīng)無望走出失敗的最終結(jié)局。筆者根據(jù)這些晚期臨床對(duì)整個(gè)研究領(lǐng)域的影響面、開發(fā)損失以及對(duì)新藥研發(fā)的代表性，筆者從中選出10個(gè)最失敗且典型的開發(fā)案例，分析這些失敗的原因，希望能為同行起到一定的借鑒作用。

新藥研發(fā)到上市主要分為臨床前、一期、二期和三期臨床4個(gè)主要流程。其中臨床前屬研究階段，包括確定標(biāo)靶、建立模型、發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和結(jié)構(gòu)優(yōu)化四個(gè)部分，一直到找到候選藥物為止。新藥開發(fā)階段的一期臨床和二期臨床通常也稱為早期臨床，主要評(píng)價(jià)候選藥物的安全性、給藥劑量、以及機(jī)理驗(yàn)證（Proof of Concept），而所有這些活動(dòng)都是為三期臨床做準(zhǔn)備。在大多數(shù)情況下三期臨床才有足夠的樣本，評(píng)價(jià)一個(gè)新藥的療效和安全性。最近幾年美國FDA越來越多地要求藥廠進(jìn)行上市后跟蹤，也就是通常所說的四期臨床。

雖然新藥研發(fā)的失敗率高達(dá)95%，但經(jīng)過系統(tǒng)的臨床前機(jī)理、動(dòng)物研究，特別是在多個(gè)小范圍病人人群實(shí)驗(yàn)過的藥物，如果每一步都能嚴(yán)格控制標(biāo)準(zhǔn)，三期臨床的失敗率應(yīng)該明顯低于50%。但現(xiàn)實(shí)不是這樣，最近幾年三期臨床臨床的失敗率一直在百分之五十左右徘徊，甚至有繼續(xù)升高的趨勢。其原因多種多樣，既有公司高層策略上的失誤，也有在激烈的競爭和華爾街的重壓下，明知化合物有硬傷，也是箭在弦上不得不發(fā)。比如輝瑞最近公布他們一期臨床的藥物有三分之二都有足夠的數(shù)據(jù)表明這些藥物不應(yīng)繼續(xù)開發(fā)，而這類事情在小公司發(fā)生得就更多了。當(dāng)然，制藥業(yè)是最復(fù)雜的工業(yè)，在目前技術(shù)下許多項(xiàng)目的前景無法憑動(dòng)物模型和早期臨床來判斷，而且疾病都極其復(fù)雜，即使看起來無懈可擊的項(xiàng)目也有可能陰溝翻船。藥廠是挖到金礦還是踩了地雷，往往要到大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)完成后才能揭曉。按照本站路人丙的話說“理想很性感，現(xiàn)實(shí)很骨感，這就是制藥人現(xiàn)在的生存環(huán)境”。

2013年最失敗的10個(gè)晚期臨床實(shí)驗(yàn)

1、Darapladib：

筆者以為2013年損失最嚴(yán)重且沒有太多決策性失誤的晚期開發(fā)藥物當(dāng)屬葛蘭素史克的心血管藥物darapladib。Darapladib是口服Lp-PLA2抑制劑，用于延緩心肌梗死、中風(fēng)或心血管死亡等發(fā)病的時(shí)間。2013年11月12日，GSK公布在一個(gè)有16，000人參與的三期臨床實(shí)驗(yàn)中，該藥物沒有達(dá)到這個(gè)實(shí)驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)，給藥組和安慰劑組在延緩以上心血管疾病的發(fā)病時(shí)間或降低死亡風(fēng)險(xiǎn)方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。部分二級(jí)終點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，但GSK沒有公開是哪些二級(jí)終點(diǎn)。Darapladib還有另一個(gè)大型臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，研究darapladib對(duì)預(yù)防第二次心梗的療效，但結(jié)果要明年才能出來。
90年代，他汀類藥物通過大型臨床實(shí)驗(yàn)證明可以在大人群中降低心血管事件，開辟了重磅藥物模式。誠然，萬一“重磅炸彈”darapladib最終被證明有效并上市，能為GSK帶來上百億美元的銷售峰值，但這些實(shí)驗(yàn)也是十分昂貴的，僅僅這個(gè)三期臨床就花費(fèi)超過2億4千萬美元。雖然GSK的CEO這個(gè)星期三（2月5日）還信誓旦旦地聲稱“darapladib非常有希望，是GSK最重要的研發(fā)管線之一”（intriguing opportunity among the most promising drugs in the company’s pipeline），但大部分專家都認(rèn)為這個(gè)藥已經(jīng)沒有多少上市的希望。

2、Iniparib：

賽諾菲的iniparib被Genetic Engineering & Biotechnology News評(píng)為2013年最大的開發(fā)失敗。但筆者以為iniparib的失敗更多的是決策失誤。在2009年，當(dāng)賽諾菲以5億美元將BiPar Sciences連同iniparib一塊收購時(shí)，正值PARP抑制劑的研究最頂峰的時(shí)候，甚至一些機(jī)構(gòu)還把PARP抑制劑評(píng)為抗腫瘤領(lǐng)域最重大的突破之一。Iniparib在多個(gè)二期臨床治療三陰乳腺癌顯示良好療效，多個(gè)市場研究機(jī)構(gòu)都認(rèn)為iniparib將成為重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品，銷售峰值突破50億美元。但是iniparib早期臨床的喜人結(jié)果并沒有在三期臨床實(shí)驗(yàn)里得到證實(shí)。2013年6月，賽諾菲公布在一個(gè)三期臨床（ECLIPSE實(shí)驗(yàn)）中，iniparib作為增敏劑和卡培他濱或卡鉑聯(lián)用，并沒有比單藥顯示更好的療效。而且iniparib在包括耐鉑卵巢癌等其它實(shí)驗(yàn)中也全面失利。相反，2013年是其它PARP抑制劑峰回路轉(zhuǎn)的一年，Tesaro公司的niraparib、Clovis Oncology公司的rucaparib、BioMarin的BMN-673、艾伯維的veliparib、和阿斯利康的olaparib在不同臨床階段治療多種腫瘤顯示良好的療效和安全性，其中olaparib已經(jīng)在歐洲尋求上市。

Iniparib的失敗不是PARP抑制劑研究領(lǐng)域的失敗，更多的是賽諾菲在收購iniparib時(shí)認(rèn)證的失誤。Iniparib并不是真正意義上的PARP抑制劑，在體內(nèi)迅速代謝并且能和多種蛋白結(jié)合。根據(jù)iniparib的體外活性和藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果，理論上按照iniparib的給藥劑量作為PARP抑制劑不應(yīng)該在臨床上顯示明顯療效。

3、Tredaptive：

Tredaptive是煙酸和前列腺素受體拮抗劑Laropiprant的復(fù)方藥。Tredaptive的立項(xiàng)原理很簡單：煙酸能升高高密度膽固醇（好膽固醇，HDL）的水平，但能引起面部瘙癢等副作用導(dǎo)致病人依從性不好。而后者前列腺素受體拮抗劑Laropiprant能抑制瘙癢。早期臨床實(shí)驗(yàn)也確實(shí)發(fā)現(xiàn)同時(shí)服用Laropiprant后病人依從性有較大改善。去年一個(gè)大型的三期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這個(gè)復(fù)方組合和他汀類藥物相比沒有任何優(yōu)勢，不良反應(yīng)卻多很多。不僅沒能在美國上市，甚至被迫從歐洲撤市。這個(gè)例子充分反映了大眾慢性疾病的復(fù)雜和不可預(yù)測性，即使最有把握的項(xiàng)目在復(fù)雜的疾病面前依然不堪一擊。在宣布TredaptiveⅢ期臨床試驗(yàn)失敗后，默克不得不面對(duì)社會(huì)的廣泛批評(píng)，據(jù)了解，該藥花費(fèi)了默克每年高達(dá)8億美元的預(yù)算。

4、Preladenant：

Preladenant是強(qiáng)效，選擇性的小分子腺苷2A（A2A）受體拮抗劑。在帕金森病動(dòng)物模型中，preladenant單一藥物療法可改善運(yùn)動(dòng)功能，不會(huì)造成運(yùn)動(dòng)障礙；當(dāng)它作為左旋多巴的輔助用藥時(shí)，可改善運(yùn)動(dòng)功能，無運(yùn)動(dòng)障礙惡化。一個(gè)早期發(fā)表在《柳葉刀?神經(jīng)病學(xué)》（Lancet?Neurology）上的二期臨床結(jié)果指明，每日兩次口服5mg或10mg劑量的Preladenant，在臨床上可能有助于減少帕金森病患者的失能時(shí)間（off time）和運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)（motor fluctuations）。默克在2009年以41億美元收購先靈葆雅時(shí)獲得獲得preladenant，當(dāng)時(shí)這款試驗(yàn)藥物已成功進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)。然而，preladenant的二期結(jié)果沒有在更大的患者群中被證實(shí)。默克審議preladenant用于帕金森病治療的三項(xiàng)獨(dú)立III期臨床研究數(shù)據(jù)與安慰劑數(shù)據(jù)相比，不能提供這款藥物有任何療效的證據(jù)。因此，默克在2013年5月22日公布停止這些實(shí)驗(yàn)的擴(kuò)展性研究，并不再尋求這款藥物的上市許可申請(qǐng)。筆者對(duì)于preladenant的失敗比較理解，雖然造成1億8千萬美元的經(jīng)濟(jì)損失，正如默克臨床神經(jīng)科學(xué)的副總裁David Michelson所說：“帕金森癥非常復(fù)雜，這使得治療以及新藥研發(fā)非常困難”。

5、Fostamatinib：

Fostamatinib是tamatinib（R-406）的磷酸二鈉鹽前藥，由Rigel制藥公司研發(fā)。其有效代謝物tamatinib是脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）抑制劑。Fostamatinib是首個(gè)口服的SYK抑制劑，旨在開發(fā)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的治療，曾被認(rèn)為是Abbvie的阿達(dá)木單抗（Humira）和輝瑞的Xeljanz的強(qiáng)勁競爭對(duì)手。2013年6月4日，阿斯利康公布了fostamatinib關(guān)鍵性O(shè)SKIRA III期項(xiàng)目中余下的2個(gè)III期臨床試驗(yàn)（OSKIRA-2和OSKIRA-3）的數(shù)據(jù)，每日兩次100毫克四周，隨后每日一次150毫克Fostamatinib與甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合用藥，和安慰劑組相比聯(lián)合用藥組沒有顯示療效。阿斯利康因此宣布放棄fostamatinib的臨床開發(fā)，并將相關(guān)權(quán)利歸還給Rigel制藥。阿斯利康本來晚期研發(fā)管線就不豐盛，而fostamatinib是其最重要的一個(gè)。所以公司一直頑強(qiáng)地為fostamatinib的III期臨床做最后的努力。不過事與愿違，最終的結(jié)果讓阿斯利康選擇了放棄。為此，阿斯利康付出了1億3千6百萬美元的代價(jià)。

6、Tabalumab（LY2127399）：

Tabalumb（又稱LY2127399）是一種抗B細(xì)胞活化因子（BAFF）的單克隆抗體，用于治療自身免疫性疾病和B細(xì)胞惡性腫瘤。去年12月13日，禮來宣布終止其兩個(gè)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）Ⅲ期臨床的一項(xiàng)，在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中（FLEX-M實(shí)驗(yàn)）tabalumb對(duì)耐甲氨蝶呤的中度至重度的RA患者沒有顯示明顯療效。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的失敗大約耗費(fèi)禮來6千萬美元。治療其它包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的Ⅲ期研究仍在繼續(xù)。

在一個(gè)小型二期臨床實(shí)驗(yàn)中，盡管tabalumab給藥組對(duì)腫瘤壞死因子拮抗劑療效不佳的活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者在第16周時(shí)ACR50反應(yīng)率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，但在較早時(shí)間點(diǎn)時(shí)，tabalumab組和安慰劑組ACR50、ACR20、DAS28評(píng)分和CRP有顯著差異。也就是說在第16周時(shí)，tabalumab沒有達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但在較早時(shí)間點(diǎn)觀察到一定療效。

7、Edivoxetine：

Edivoxetine是高效、選擇性的去甲腎上腺素再攝取（Norepinephrine reuptake, NERI）抑制劑，用于治療使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療但療效不佳的重度抑郁癥患者。其中SSRIs類藥物包括禮來的百憂解（氟西汀），輝瑞的左洛復(fù)（舍曲林）以及葛蘭素史克公司的帕羅西汀。去年12月5日，禮來宣布在三個(gè)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的III期臨床研究（LNBM、LNBQ和LNBR）中，在使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）情況下，經(jīng)過8周的edivoxetine治療，edivoxetine給藥組未能在Montgomery-Asberg抑郁評(píng)定量表（MADRS）上與安慰劑有明顯區(qū)分，沒有達(dá)到實(shí)驗(yàn)的主要臨床終點(diǎn)。所以，盡管edivoxetine的安全性和耐受性與先前的研究一致，但其療效不足以作為重度抑郁癥患者（MDD）的輔助治療。決定停止繼續(xù)開發(fā)。盡管如此，禮來依然一如既往地繼續(xù)開發(fā)治療或預(yù)防阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、雙相情感障礙、偏頭痛等神經(jīng)性疾病的新藥。

8、Tivozanib：

Tivozanib由Aveo公司和安斯泰來（Astellas）共同開發(fā)，是一種新型喹唑啉脲類，高選擇性的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑，抑制所有三種VEGR受體亞型，能有效地抑制腫瘤新生血管的形成和細(xì)胞增殖。在一個(gè)治療晚期腎細(xì)胞癌的三期臨床實(shí)驗(yàn)中，Tivozanib和索拉菲尼相比能稍微延長無進(jìn)展生存期（三個(gè)月）；Tivozanib治療組的患者，總生存期或無進(jìn)展生存期均比多吉美（Nexavar）治療組要長。但是2013年5月，F(xiàn)DA腫瘤專家小組認(rèn)為tivozanib和現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)療法相比療效風(fēng)險(xiǎn)比沒有明顯提高，而且臨床設(shè)計(jì)也不盡完善，最終以13比1的投票結(jié)果否決了tivozanib的上市申請(qǐng)。6月，F(xiàn)DA正式拒絕了tivozanib治療晚期腎細(xì)胞癌的上市申報(bào)（NDA）。

9、Ramucirumab（IMC-1121B）:

抗VEGFR2的全人緣單克隆抗體ramucirumab是Erbitux的類似物，最初由ImClone Systems公司研發(fā)，用于治療包括胃癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等固體腫瘤。雖然在較小的胃癌實(shí)驗(yàn)中ramucirumab達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，但在更大的乳腺癌實(shí)驗(yàn)中徹底失敗。原來估計(jì)總存活期可能有一些不確定性，但至少可以延長無進(jìn)展生存期，結(jié)果兩個(gè)終點(diǎn)都未達(dá)到。

禮來長期以來給業(yè)界同行的感覺是研發(fā)強(qiáng)者，但以上三個(gè)三期臨床只是禮來眾多失敗中的一部分。人們開始懷疑，究竟禮來還有多少類似的晚期研發(fā)失敗可以接受。公司總裁John Lechleiter依然認(rèn)為，禮來擁有完善的新藥研發(fā)管線以迎接仿制藥的挑戰(zhàn)。作為一個(gè)乳腺癌治療藥物，ramucirumab的重要性不容質(zhì)疑，這更增加了外界的懷疑，究竟禮來的一意孤行還能走多久。

10、Aleglitazar：

過氧化物增殖激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor agonist，PPAR）共有三種亞型：PPARα、PPARd (b)和PPARg。其中PPARα主要表達(dá)在肝臟，負(fù)責(zé)參與游離脂肪酸氧化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，PPARγ主要表達(dá)在白色脂肪組織，參與脂肪酸攝取和脂肪儲(chǔ)存的基因轉(zhuǎn)錄。在過去二十年，PPARs是令人既愛又恨的一組靶點(diǎn)之一。PPARα激動(dòng)劑可以降血脂，PPARγ激動(dòng)劑可以降血糖，而且后者還能增加胰島素敏感性。Aleglitazar是PPARa/γ激動(dòng)劑，用于開發(fā)治療II型糖尿病。盡管aleglitazar在多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中顯示良好療效，安全性一直是PPARγ激動(dòng)劑的主要問題。羅氏公司基于安全性評(píng)估后，決定放棄aleglitazar的繼續(xù)開發(fā)。

羅氏的痛苦決定顯然是明智的。多年來PPARγ激動(dòng)劑的研發(fā)領(lǐng)域就象飛蛾撲火，看上去美麗但結(jié)果很殘酷。以下是曾經(jīng)努力過，但凄涼而退的部分PPARγ激動(dòng)劑：ciglitazone（武田）、englitazone（輝瑞）、rivoglitazone（Daiichi Sankyo）、darglitazone（輝瑞）；以下的PPARγ激動(dòng)劑獲得上市，但隨后因肝臟毒性（troglitazone，輝瑞）、心臟風(fēng)險(xiǎn)（rosiglitazone，GSK）、膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)（pioglitazone，武田）要么撤市，要么陷入訴訟的泥潭。而PPARα/γ激動(dòng)劑好象除了Saroglitazar在印度上市以外，其它包括Muraglitazar（施貴寶）、Tesaglitazar（阿斯利康）、Ragaglitazar（諾華諾德）和Arhalofenate（Metabolex）等都沒有在歐美獲批上市。

由于藥監(jiān)部門對(duì)療效和安全性門檻的日益提高，支付部門對(duì)附加價(jià)值的追求也永無止境，再加上疾病又是極度復(fù)雜，而且經(jīng)常還會(huì)變異造成耐藥性。凡此種種，都給藥廠帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，導(dǎo)致新藥開發(fā)越來越難。但是縱觀以上失敗的晚期開發(fā)，當(dāng)然多數(shù)是新藥研發(fā)的客觀原因或研發(fā)理念造成的，象葛蘭素史克darapladib的重磅炸彈式豪賭、默克tredaptive立項(xiàng)的不可預(yù)測性、preladenant治療帕金森病的高度復(fù)雜性，也有一些是因?yàn)閙e-too類新藥研發(fā)逐漸成為秋日黃花，比如Aveo公司和安斯泰來的tivozanib、羅氏的aleglitazar；但也有部分開發(fā)有對(duì)早期臨床數(shù)據(jù)“嚴(yán)刑拷打”的嫌疑，象禮來的tabalumb、edivoxetine和Ramucirumab。更有甚者，賽諾菲的iniparib，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)上怎么看都不象強(qiáng)效PARP抑制劑，更不用說貧乏的藥物動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)穩(wěn)定性問題，所以收購這樣一個(gè)沒有認(rèn)真認(rèn)證過的在研產(chǎn)品本身就是一個(gè)決策失誤。當(dāng)然，代價(jià)也是慘痛的，花費(fèi)賽諾菲超過5億美元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)。

雖然科學(xué)技術(shù)有了長足的進(jìn)步，早期的研究和開發(fā)比以前更加深入、全面，但很多三期臨床的失敗還是無法預(yù)測和避免的。即使如此，筆者還希望提醒藥廠要更加理智，不要一意孤行，飛蛾撲火。象那些還剛剛開始研發(fā)DPP4抑制劑的藥廠應(yīng)該讀一下路人丙的“FDA批準(zhǔn)武田制藥的DPP4抑制劑Alogliptin，藥源解析其辛酸歷程”，那些還想做PPARγ激動(dòng)劑的朋友多看看以上飛蛾撲火的慘痛結(jié)果。差之毫厘，失之千里，認(rèn)為自己和別人不一樣，總能創(chuàng)造奇跡的藥廠常常會(huì)以失敗而告終。

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