Gilead固定劑量的Ledipasvir/Sofosbuvir復(fù)方片劑在美申報(bào)上市，治療基因1型的成人丙型肝炎

2014年2月11日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】吉利德科學(xué)公司（Gilead Science）2月10日宣布，其每日一次、全口服、固定劑量的Ledipasvir/Sofosbuvir復(fù)方片劑已經(jīng)向美國FDA申報(bào)上市（NDA），治療基因1型的成人丙型肝炎。該新一代的丙肝復(fù)方藥每片含有90毫克的NS5A抑制劑ledipasvir（LDV）和400毫克的類核苷酸NS5B聚合酶抑制劑sofosbuvir（SOF），根據(jù)患者的治療史或是否有肝硬化，每天配用一片連續(xù)8或12周，超過90%的基因1型丙肝患者治療結(jié)束后達(dá)到了持久性病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。持久性病毒學(xué)應(yīng)答的定義是治療結(jié)束24周后仍檢測不到病毒基因。如果該Ledipasvir/Sofosbuvir復(fù)方片劑獲得FDA批準(zhǔn)，將成為世界第一個(gè)治療基因1型成人丙型肝炎的全口服，不含干擾素和利巴韋林的治療方案。

【藥源解析】由Pharmasset公司研發(fā),后被吉利德收購的sofosbuvir是一種口服的NS5B聚合酶抑制劑。Sofosbuvir是一個(gè)前藥，在循環(huán)系統(tǒng)里釋放靶向NS5B保守核苷酸結(jié)合袋的類核苷酸有效成分，并終止鏈聚合反應(yīng)。2013年12月6日，美國FDA批準(zhǔn)了sofosbuvir（商品名：Sovaldi）上市，與利巴韋林聯(lián)用治療基因2、3型或與利巴韋林加上聚乙二醇干擾素（PEG-IFN），治療基因1、4、5、6型丙型肝炎病毒（HCV）感染。雖然sofosbuvir是首款治療基因2型丙肝感染的全口服藥物，但還要和利巴韋林聯(lián)合使用，而且治療占病人比例更多的基因1型患者（在美國占75%），還需要和聚乙二醇干擾素聯(lián)合使用。

吉利德科學(xué)這次向FDA申報(bào)的sofosbuvir和HCV NS5A聚合酶抑制劑ledipasvir的聯(lián)合療法不再需要配用利巴韋林或干擾素，根據(jù)患者的治療史或是否有肝硬化，連續(xù)8或12周治療，超過90%的基因1型丙肝患者療程結(jié)束后達(dá)到了持久性病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。

吉利德科學(xué)公司做了三個(gè)Sofosbuvir和ledipasvir聯(lián)合用藥的三期臨床，共招募超過兩千位不同病史的丙肝患者。ION – 1實(shí)驗(yàn)注冊有865位從未接受過治療的丙肝患者，其中136例呈現(xiàn)肝硬化。每日配給固定劑量400毫克的sofosbuvir和90毫克的ledipasvir，經(jīng)過12周的治療有97.7%的病人治療結(jié)束后達(dá)到了持久性病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12）。ION – 2實(shí)驗(yàn)招募了440位有效患者，其中88位有肝硬化并接受其它方案治療但效果欠佳。治療12周后有93.6%的患者達(dá)到持久性病毒學(xué)應(yīng)答，而24周后達(dá)到持久性病毒學(xué)應(yīng)答的患者比例達(dá)到99.1%。ION – 3實(shí)驗(yàn)針對沒有接受過治療也沒有肝硬化的患者，采用上述組合治療8周后，647例患者中的94%獲得持久性病毒學(xué)應(yīng)答。療程延長至12周時(shí)持久性病毒學(xué)應(yīng)答的患者比例上升到95.4%。

2013年美國FDA批準(zhǔn)了27個(gè)新藥，其中24個(gè)是NME，而sofosbuvir毫無置疑是最重要的一個(gè)。以上吉利德推出的全口服sofosbuvir/ledipasvir固定劑量的復(fù)方組合是新一代有效、安全地治療基因1型丙肝患者的新療法，是丙肝治療的一個(gè)劃時(shí)代、革命性的突破。因?yàn)椴恍枰瑫r(shí)使用干擾素和利巴韋林，從而避免了多重包括感冒樣癥狀的副作用。相信該復(fù)方組合在不久的將來成為基因1型丙肝患者的金標(biāo)準(zhǔn)。

抗丙型肝炎的研究是近幾年制藥工業(yè)的研究熱點(diǎn)之一。目前，有近二十種的NS5B抑制劑處于不同階段的臨床實(shí)驗(yàn)中，與其它藥物的各種復(fù)方組合的臨床開發(fā)也如火如荼。除了sofosbuvir/ledipasvir組合以外，走在最前面的還有Enanta/艾伯維的ABT450/ABT333/ABT267三聯(lián)組合和默克的MK-5172/MK-8742組合。這類全口服、無干擾素以及無利巴韋林的組合藥物療效更好，使用更方便，而且副作用遠(yuǎn)小于波西普韋或特拉普韋/干擾素/雷巴威林組合。是瓜分250億美元抗丙肝市場的有生力量。尤其是Enanta/艾伯維的三聯(lián)組合療效和sofosbuvir/ledipasvir組合相仿，估計(jì)在2014年底或2015年初能在美上市，雖然sofosbuvir/ledipasvir走在前面，但后者屆時(shí)也會(huì)爭得一席之地。

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