免疫哨卡抑制劑的前生后世（下）

2014年2月13日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

后來(lái)發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)并不是警力不足而是狡猾的癌細(xì)胞在利用警察同志對(duì)人民群眾的克制來(lái)迷惑免疫系統(tǒng)，激活免疫哨卡就是辦法之一。這些免疫哨卡在和配體結(jié)合后告訴免疫系統(tǒng)不要亂開(kāi)槍?zhuān)芏喟┘?xì)胞表達(dá)大量免疫哨卡配體使之不受免疫T細(xì)胞攻擊。第一個(gè)上市的免疫哨卡抑制劑是CTLA-4抑制劑ipilimumab（Yervoy），CTLA-4不僅在癌細(xì)胞表達(dá)，很多正常細(xì)胞也表達(dá)，所以早期很多人懷疑這個(gè)策略的治療窗口不夠。后來(lái)發(fā)現(xiàn)部分抑制CTLA-4可以獲得足夠的窗口。Yervoy是少數(shù)幾個(gè)在人體療效好于動(dòng)物模型的抗癌藥，可以想象Yervoy在臨床前和那些小鼠抗癌藥比較時(shí)的窘境。在動(dòng)物模型Yervoy的單方療效很差，需要與其它藥物聯(lián)用才能起效。但在病人Yervoy單獨(dú)使用即有療效，能顯著延長(zhǎng)生存期，但有較為嚴(yán)重的肺部感染副作用。

PD-1是另一個(gè)免疫哨卡，而很多腫瘤尤其是黑色素瘤和肺癌有很高比例表達(dá)其配體PD-L1。但是早期的研究表明PD-L1和腫瘤的發(fā)展和治療關(guān)系復(fù)雜，有的研究說(shuō)PD-L1表達(dá)和不良預(yù)后正相關(guān)、有的則說(shuō)是負(fù)相關(guān)、也有研究說(shuō)二者無(wú)關(guān)聯(lián)。這是和不同腫瘤、腫瘤不同階段、受過(guò)哪些治療有關(guān)，另一方面也和PD-L1的測(cè)量手段和截止數(shù)值有關(guān)（現(xiàn)在公認(rèn)的過(guò)度表達(dá)截止數(shù)值是25%）。免疫哨卡抑制劑還有一個(gè)復(fù)雜的地方，即腫瘤對(duì)這類(lèi)藥物比其它療法反應(yīng)慢，有時(shí)甚至腫瘤暫時(shí)增大（由于免疫細(xì)胞在腫瘤組織的蓄積）然后才縮小。但由于不是所有病人都應(yīng)答，這就令臨床實(shí)驗(yàn)十分困難。如果病人腫瘤增長(zhǎng)是病人對(duì)藥物不應(yīng)答還是T細(xì)胞蓄積所致？病人是否應(yīng)該繼續(xù)實(shí)驗(yàn)？

總之當(dāng)時(shí)PD-1在腫瘤的治療潛力十分模糊，加上昨天講到的免疫療法的共有缺陷，幾年前有很多人認(rèn)為這不是一個(gè)好靶點(diǎn)，可能最好的結(jié)局是能對(duì)黑色素瘤這樣有一定免疫成分的腫瘤有一定作用。另外雖然Yervoy成功上市，但比Yervoy稍早的同類(lèi)藥物tremelimumab因?yàn)閯┝渴д`并沒(méi)有顯示生存療效，所以到底Yervoy是個(gè)幸運(yùn)意外還是整個(gè)哨卡抑制劑的先頭兵當(dāng)時(shí)還很不明確，因此PD-1在當(dāng)時(shí)抗癌藥的靶點(diǎn)大軍中也并太不起眼。今天UCSF的Larry Fong教授談到免疫哨卡抑制劑時(shí)說(shuō)“for the longest time, people didn’t believe this was possible”。但2012年的ASCO年會(huì)上公布了nivolumab的肺癌療效數(shù)據(jù)，成了這個(gè)領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)，從此PD-1迅速成為萬(wàn)眾矚目的熱門(mén)靶點(diǎn)。前幾天我們講過(guò)默克僅今年一年就可能在其PD-1抑制劑lambrolizumab上花費(fèi)40億美元開(kāi)發(fā)經(jīng)費(fèi)，迅速和5、6個(gè)大小公司建立合作關(guān)系。

現(xiàn)在PD-1儼然成為癌癥患者的最大希望，但新藥研發(fā)歷史表明現(xiàn)在這樣大規(guī)模的復(fù)方組合實(shí)驗(yàn)不太可能都能顯示療效。甚至有人質(zhì)疑制藥公司正在過(guò)度開(kāi)發(fā)PD-1抑制劑，很多復(fù)方組合沒(méi)有什么科學(xué)根據(jù)，使病人成了實(shí)驗(yàn)品。最合理的組合應(yīng)該是兩個(gè)免疫哨卡抑制劑或?qū)D-L1表達(dá)正常的腫瘤與腫瘤疫苗聯(lián)用，但現(xiàn)在的組合已經(jīng)超出這個(gè)范疇。

另一個(gè)復(fù)雜因素是現(xiàn)在病人對(duì)PD-1抑制劑寄予極大希望，所以臨床實(shí)驗(yàn)幾乎必須允許在對(duì)照組惡化的病人從對(duì)照組向用藥組轉(zhuǎn)移，這樣總生存率的差別將無(wú)法檢測(cè)。今天一位叫Thomas McLaughlin的黑色素瘤患者去世。四年前他和堂兄的故事曾被《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道。Thomas在Vemurafenib的臨床實(shí)驗(yàn)中被分在用藥組，而其堂兄被分在對(duì)照組。雖然其堂兄明顯在惡化但仍未允許使用Vemurafenib，結(jié)果提前去世。這在當(dāng)時(shí)引起很大倫理爭(zhēng)議。但反過(guò)來(lái)如果允許組間交換我們永遠(yuǎn)不會(huì)知道Vemurafenib是否延長(zhǎng)病人壽命。PD-1抑制劑面臨同樣倫理困境。

PD-1抑制劑展現(xiàn)了現(xiàn)在新藥研發(fā)，尤其是大項(xiàng)目的一個(gè)趨勢(shì)。在臨床概念驗(yàn)證之前，千里馬和眾多普通馬一個(gè)槽吃食，誰(shuí)也分不出哪個(gè)是千里馬。年初有一篇文章分析近年800多個(gè)制藥公司的研發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)70%的二期臨床藥物不能進(jìn)入三期，說(shuō)明我們對(duì)靶點(diǎn)質(zhì)量的判斷能力實(shí)在目不忍睹。如果考慮很多意外發(fā)現(xiàn)成了上市藥物（即大家并未認(rèn)為這些藥物有治療功能），所謂理性藥物設(shè)計(jì)就更顯得弱不禁風(fēng)。而默克跟進(jìn)lambrolizumab的力度表明一旦概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)顯示靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，大土豪會(huì)立即強(qiáng)取豪奪，以迅雷不及掩耳之勢(shì)占領(lǐng)每一寸市場(chǎng)，令弱勢(shì)群體望洋興嘆。所以太早期項(xiàng)目成為分母的可能性太大，太晚的又無(wú)法和土豪競(jìng)爭(zhēng)。新藥研發(fā)真正的窗口只存在于二期臨床附近的短暫時(shí)段內(nèi)，對(duì)這個(gè)時(shí)間區(qū)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確解讀至關(guān)重要。

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