表觀基因學和抗癌藥研發(fā)

2014年2月21日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

鑒于癌癥的致命性人類尋求抗癌藥的歷史可謂源遠流長。早期的抗癌藥主要是細胞毒。1942年，芥子氣首次使白血病患者癌細胞數(shù)目下降，揭開了化學品治療癌癥的序幕。但這些早期藥物選擇性較差，對分裂較快的正常細胞損傷很大。近些年有了所謂的靶向藥物，針對只在癌細胞過度表達的蛋白靶點，選擇性有所提高。但由于這類所謂靶向藥物靶點多為蛋白激酶，雖然癌細胞和正常細胞靶標酶的表達有很大區(qū)分，但抑制劑本身卻經常有其它蛋白激酶的交叉活性，所以副作用也不小。加上長期治療會導致靶標蛋白變異，療效也不盡人意。最近的免疫療法利用免疫系統(tǒng)對癌細胞的識別，而不是針對癌細胞本身的分裂和增長。這個策略顯示了很大潛力，但究竟能在多大程度改進癌癥治療還有待觀察。

另一個正在興起的策略是針對所謂表觀基因（epigenetics）。表觀基因指調控基因表達的細胞內控制系統(tǒng)。人體內每個細胞的基因序列是一樣的，但肝細胞和脂肪細胞卻有完全不同的結構和功能，其原因是表觀基因能根據細胞環(huán)境和分化階段能表達不同基因。舉個例子，基因好比一本字典，表觀基因則是根據需要從字典中挑選不同的字來組成一篇文章。表觀基因組通過抑制或激活特定基因（通常不是一個而是一組基因）來控制細胞的某些特征，比如細胞分裂和分化。如果抑制表觀基因表達的蛋白則可以改變這個表觀基因控制所有基因的表達。和傳統(tǒng)的抑制單個蛋白或單個RNA不同，抑制表觀基因可以同時調控多個蛋白的表達。這一點和細胞核受體激動劑有些類似。

細胞分裂是細胞的一個基本特征，尤其在生命早期，所以細胞分裂有一個復雜的生物系統(tǒng)控制。在癌細胞這個調控系統(tǒng)可能出了故障，很多癌細胞控制分裂的表觀基因蛋白過度活躍，所以抑制這些控制細胞增長的表觀基因蛋白成了一個合理的治療策略。和細胞分裂有關的表觀基因主要有組朊甲基化和乙酰化的調控蛋白，比較成熟的是HDAC抑制劑，已有幾個產品上市。這個調控系統(tǒng)涉及若干其它蛋白，如甲基轉移酶，去甲基酶，甲基識別蛋白等。制藥工業(yè)現(xiàn)在正從多個方向圍攻這個龐大的調控體系，在未來的5-10年會有很多概念驗證的臨床實驗，我們對這個策略的價值不久會有比較清楚的了解。

由于表觀基因是細胞對環(huán)境適應的一個機制，所以其功能受環(huán)境影響較大，而且表觀基因標記如DNA和組朊甲基化隨環(huán)境變化是可逆的。這和相對穩(wěn)定的基因組有很大不同，因為基因變異基本不可逆。這對靶點的選擇造成很大障礙，不同腫瘤細胞、不同階段、治療歷史等因素會直接影響表觀基因組的表達。甚至和癌癥無關的其它環(huán)境壓力也會影響表觀基因組，這使找到真正控制癌細胞分裂的表觀基因十分困難。即使找到抑制這個調控系統(tǒng)的藥物，如何在臨床上使用也將錯綜復雜。癌癥的復雜程度遠遠超出40幾年前尼克松總統(tǒng)宣布對癌癥宣戰(zhàn)時的想象，但最近的靶向療法和免疫療法似乎讓人們看到勝利的曙光。希望表觀基因組能添磚加瓦，使癌癥早日成為一個可以控制的慢性疾病。

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