守株待兔是否可以作為一個(gè)合理的策略？

2014年2月17日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

根據(jù)成語(yǔ)字典，“守株待兔”比喻不想努力，而希望通過(guò)僥幸獲得成功。有句話叫“一次偶然的成功比失敗還可怕”，指的就說(shuō)有些人會(huì)把守株待兔當(dāng)作一個(gè)取勝策略。一般來(lái)說(shuō)這被認(rèn)為是個(gè)愚蠢的做法，但難道守株待兔在所有情況下都是最差選擇嗎？對(duì)獵人來(lái)說(shuō)守株待兔只有在兔子跑的足夠慢、樹不是很多、能見度較好、槍法足夠好時(shí)才是比用槍瞄準(zhǔn)射擊更愚蠢的策略。如果兔子跑得比子彈還快、或者天黑的伸手不見五指、或自己喝多了連槍都拿不起來(lái)，多種幾棵樹等著兔子來(lái)撞可能比所謂的有的放矢更有效。

新藥研發(fā)基本屬于后一種情況，所以守株待兔在新藥研發(fā)領(lǐng)域完全可以成為一個(gè)真正的策略。生物體系的復(fù)雜程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)現(xiàn)在的技術(shù)能力，除了少數(shù)例外如感染我們現(xiàn)有的先導(dǎo)物優(yōu)化指標(biāo)和疾病幾乎沒有什么關(guān)聯(lián)，這相當(dāng)于在黑夜中用比兔子還慢的子彈去打兔子，其成功率可想而知。偶爾打著幾只兔子也不知是怎么打著的。比如最近火爆的Idelalisib是作為免疫疾病藥物在臨床前研究中發(fā)明的，但意外發(fā)現(xiàn)有很好的抗癌作用。如果把它用現(xiàn)在抗癌藥的臨床前優(yōu)化程序評(píng)價(jià)，這哥們都得拿0分，根本沒有上臨床的可能。DPP4抑制劑是最近10年最重要的一類藥物，但臨床前DPP4抑制劑的療效并不是很好，比很多后來(lái)失敗的藥物效果都差。他汀類藥物的設(shè)計(jì)理念是通過(guò)抑制HMGCoA還原酶來(lái)抑制膽固醇的生物合成從而降低LDL，進(jìn)而減少膽固醇在動(dòng)脈血管蓄積而降低心梗。他汀確實(shí)能降低心梗風(fēng)險(xiǎn)，但降低LDL主要原因不是抑制HMGCoA還原酶而是增加LDL受體表達(dá)，而降低LDL也沒有減少膽固醇血管蓄積，而是減少蓄積物崩解（可能是通過(guò)抗炎機(jī)理）。而這些例子并非特例，據(jù)多個(gè)資深研發(fā)專家回憶，幾乎所有創(chuàng)新藥物在研發(fā)中都有某些時(shí)刻險(xiǎn)些被終止。延續(xù)打兔子的比喻就是所有被打中的兔子在被打中之前都曾被懷疑是否是個(gè)兔子，但獵人還是開了槍。

既然兔子跑得那么快，我們槍法也不咋地，光線也不好，子彈又那么貴我們應(yīng)該怎么辦呢？守株待兔這時(shí)可以成為策略之一，具體辦法就是多種幾棵樹，常看看是否有兔子撞在上面。翻譯成術(shù)語(yǔ)就是增加臨床研究投入，給臨床醫(yī)生時(shí)間和經(jīng)費(fèi)做一些科研工作，培訓(xùn)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)、識(shí)別、跟蹤可靠的臨床發(fā)現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)30%的上市藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵一步是臨床前或臨床的偶然發(fā)現(xiàn)。如果有機(jī)制能顯著增加這種發(fā)現(xiàn)顯然會(huì)增加新藥的產(chǎn)出。但遺憾的是這里面困難重重。醫(yī)生在越來(lái)越多的監(jiān)管要求下時(shí)間越來(lái)越少，醫(yī)療開支的上升也令他們?cè)诮?jīng)濟(jì)上無(wú)法承受過(guò)多的研究投入，政府部門對(duì)臨床研究的重視程度也不夠，企業(yè)在資助方面受到的限制也很多，容易被當(dāng)作標(biāo)簽外推廣。

另一個(gè)解決現(xiàn)在研發(fā)效率的對(duì)策是多樣化。除了多種樹和苦練槍法外還可以增加其它的打獵辦法。既然現(xiàn)有的研發(fā)模式不可持續(xù)，我們又不知哪個(gè)策略會(huì)成功，那就給更多的新策略一些機(jī)會(huì)。前一段Linkedin上有一個(gè)熱烈的討論，如果你有50億美元你如何用這些錢搞新藥研發(fā)。作者給出三個(gè)選擇，一是按現(xiàn)有模式,給~5%的回報(bào)，二是到市場(chǎng)上收購(gòu)新產(chǎn)品，三是開始50個(gè)完全新穎、互不相關(guān)的新項(xiàng)目，雖然美國(guó)項(xiàng)目成功率很低（~2%）但其中一個(gè)成功的機(jī)會(huì)較大（64%）。雖然這些數(shù)字有很大主觀成分，但第三個(gè)策略確實(shí)有很大吸引力。我們知道只用槍的成功率太低，多種樹也有很多阻礙，那刀槍劍戟一起用，陷阱暗器全都上或許能增加抓到兔子的機(jī)會(huì)。

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