癌細胞的起源(二) 細胞理論

2014年3月4日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

癌變組織的結(jié)構(gòu)和正常組織有區(qū)別，癌細胞的基因有很多變異，這兩點事實是無可爭議的，但不同學派對哪個先發(fā)生有不同看法。細胞理論認為癌癥起源于一個累計了足夠基因變異的細胞，而足夠的癌細胞造成了癌變組織結(jié)構(gòu)變化。而TOFT認為組織結(jié)構(gòu)的癌變在先（如細胞間信息交換發(fā)生了嚴重錯誤），細胞在癌變組織內(nèi)變得不穩(wěn)定而發(fā)生了基因變異。

細胞理論一個重要的優(yōu)勢是其邏輯性。體細胞變異理論（somatic mutation theory, SMT）非常簡單明了，即細胞功能的指揮部DNA發(fā)生錯誤，因而令細胞增長失控。一個細胞的所有信息存儲于其DNA結(jié)構(gòu)，如果這個結(jié)構(gòu)發(fā)生變化細胞功能隨之改變似乎順理成章。有些癌癥如費城染色體陽性CML，幾乎可以肯定是由于染色體交換導致BCR-ABL的生成。這個蛋白激酶抑制劑也的確非常有效地控制了CML。同樣，其它靶向療法的成功也支持SMT假說。

但是組織理論支持者指出SMT作為一個核心假說缺乏最嚴格的實驗根據(jù)，其邏輯的簡明性更應該令大家小心其真實性。SMT邏輯框架下大量的所謂致癌基因和抑癌基因多是由癌細胞和基因組成的相關性研究得出的假說，并沒有先后因果關系證據(jù)。不管EGFR, HER2, RAS等在多少腫瘤發(fā)生變異，你無法僅根據(jù)這些基因變異和腫瘤的同時出現(xiàn)作為這些基因變異誘發(fā)癌癥的根據(jù)。可以證明SMT的實驗應該是這樣：把一個細胞的DNA靶向變異并確證只有目標變異發(fā)生，然后把這個DNA植入正常細胞然后觀察這個細胞是否癌變。但這個實驗據(jù)說到目前尚未被做過，而基因植入和剔除實驗并不能說服TOFT支持者，因為這樣產(chǎn)生的基因變異細胞生長在由變異細胞組成的組織，而非正常組織中。換句話說，這些變異細胞生存的場與SMT所說的第一個癌細胞生存的場不一樣。組織理論支持者問雖然監(jiān)獄里大部分是壞人，是這些人因為壞進的監(jiān)獄還是監(jiān)獄的環(huán)境把好人變壞了？

人體組織里有各種不同類型的細胞，那是那種細胞最可能癌變呢？已經(jīng)高度分化的細胞增長有限，所以不大可能蓄積變異基因。癌癥干細胞（cancer stem cell, CSC）理論認為所謂成人干細胞是最可能癌變的。這種細胞在組織里不多，但可以自我復制，也可以繼續(xù)分化成為終末分化細胞。能夠轉(zhuǎn)移到其它組織并繼續(xù)產(chǎn)生癌細胞的腫瘤干細胞叫遷移性腫瘤干細胞，這是最罪大惡極的腫瘤之源。CSC理論認為只有消滅了腫瘤干細胞才能徹底清除癌細胞，否則即使殺掉90%的癌細胞這些干細胞也會馬上卷土重來，并可能產(chǎn)生變異令抗癌藥失去療效。對于新藥研發(fā)來說，如果我們只關注藥物清除終末分化癌細胞，如果藥物不能殺死腫瘤干細胞雖然短期可以縮小癌變組織但長期并不能幫助病人。至少有些體外實驗表明腫瘤干細胞對很多抗癌藥并不敏感。

除了基因變異，最近表觀基因?qū)W為細胞在蛋白水平癌變提供了另一個機理。2012年諾貝爾醫(yī)學獎授予日本科學家山中伸彌教授，大家可能還記得他收到獲獎電話時正在家修洗衣機。他獲獎的工作是發(fā)現(xiàn)一個已分化的細胞僅在兩個關鍵轉(zhuǎn)錄因子和兩個輔助蛋白的幫助下即可轉(zhuǎn)變成可以重新分化并分裂迅速的干細胞（和癌細胞有些類似）。而染色體的結(jié)構(gòu)改造（甲基化，乙酰化等）可以改變很多基因的表達，所以山中伸彌的工作表明這些表觀基因蛋白的功能變化進而導致細胞的重組而癌變是非常可能的。現(xiàn)在HDAC抑制劑已經(jīng)上市用于癌癥治療說明通過改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)調(diào)控基因表達的大方向可行。但這個領域還處于嬰兒期，到底有多少可利用靶點，和傳統(tǒng)的信號通路蛋白比這些靶點有哪些優(yōu)勢、劣勢尚需進一步研究。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★