羅氏onartuzumab治療非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)III期臨床被叫停

2014年3月4日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】2014年3月3日，一個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)因缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床療效，建議羅氏停止其onartuzumab治療非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)III期臨床（METLung實(shí)驗(yàn)）。該實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的晚期臨床實(shí)驗(yàn)，招募了499位既往已接受治療（2線或3線）的MET陽性、晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，頭對(duì)頭比較onartuzumab聯(lián)合厄羅替尼（商品名：特羅凱）相對(duì)于厄羅替尼單獨(dú)用藥治療這類非小細(xì)胞肺癌療效和安全性。

【藥源解析】非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的85%。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者就診時(shí)已經(jīng)是晚期，癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到其它器官或組織，導(dǎo)致手術(shù)治療效果欠佳，化療、分子靶向治療以及免疫生物治療是治療這類患者的常規(guī)療法。其中最常用的靶向EGFR的療法有吉非替尼、厄羅替尼、阿法替尼等，對(duì)于概率僅有4%左右的ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，2012以后版的NCCN指南開始推薦ALK 和c-MET的雙重抑制劑克唑替尼作為一線療法。

Onartuzumab由羅氏基因泰克開發(fā)，是一種單價(jià)（monovalent）單臂（one-armed）的單克隆抗體。能特異性地靶向一種表達(dá)于上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體酪氨酸激酶MET。MET是MET/HGF信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，當(dāng)肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）和MET結(jié)合，導(dǎo)致MET蛋白二聚化，隨即觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞生長、分裂、擴(kuò)散到身體的其他部位。MET/HGF信號(hào)通路的激活，已被提議為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的一種機(jī)制。而且表皮生長因子受體（EGFR）基因突變或MET的擴(kuò)增亦可導(dǎo)致腫瘤對(duì)吉非替尼和厄洛替尼等絡(luò)氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性.。所以理論上講，雙重靶向EGFR和MET抑制劑有望產(chǎn)生臨床療效的協(xié)同效應(yīng)。

筆者最近指出，聯(lián)合用藥是“社會(huì)主義初期階段”開發(fā)抗腫瘤新藥的有效手段。METLung實(shí)驗(yàn)的失利說明，聯(lián)合用藥的設(shè)計(jì)遠(yuǎn)比原先想象的要復(fù)雜得多。聯(lián)合用藥的協(xié)同效應(yīng)（synergistic effect）、相加（additive effect）甚至拮抗作用不僅和對(duì)腫瘤分子生物學(xué)的認(rèn)識(shí)水平有關(guān)，很多情況下也有很多偶然性。真正意義上的成功還需要長期摸索。當(dāng)然，羅氏并沒有因?yàn)镸ETLung實(shí)驗(yàn)的失利而停止對(duì)onartuzumab的開發(fā)。其它多個(gè)三期和早期臨床用于治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肝癌包括和VEGF抑制劑貝達(dá)單抗聯(lián)合用藥等臨床實(shí)驗(yàn)還在繼續(xù)。這些實(shí)驗(yàn)還從腫瘤的分子亞型進(jìn)一步細(xì)分，比如METLung實(shí)驗(yàn)采用了羅氏旗下Ventana醫(yī)療系統(tǒng)公司開發(fā)的伴侶診斷免疫組化（IHC）試劑盒。METLung實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)將提交至即將舉行的醫(yī)學(xué)會(huì)議。但是，Wobum和Daiichi Sankyo也曾用采用類似的聯(lián)合用藥，評(píng)價(jià)其MET抑制劑tivantinib治療非小細(xì)胞肺癌同樣失利，給這個(gè)研究領(lǐng)域的前途更增添了很多陰影。

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