FDA要求PSCK9抑制劑廠家關注其認知功能障礙副作用

2014年3月15日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：炙手可熱的PSCK9抑制劑研發(fā)在高速、順利進展幾年后首次遭遇路障。FDA要求所有降低LDL藥物，包括PSCK9抑制劑，廠家關注這些藥物的認知功能障礙副作用。主要競爭者賽諾菲、安進、輝瑞、再生元等廠家均收到FDA的通知。雖然現(xiàn)在藥廠還不知FDA為何要求關注這個具體的副作用，但這是PCSK9開發(fā)歷史上遇到的第一個真正挑戰(zhàn)。上周股票收盤時上述公司股票都有顯著下滑，損失幾十億美元市值。

【藥源解析】: PSCK9抑制劑可能是現(xiàn)在制藥工業(yè)僅次于PD-1抗體的最熱門在研項目。和PD-l不同的是，PSCK9從最開始就被大家寄予高度期待因為這個靶點可以說是制藥工業(yè)的夢之靶點。LDL是整個制藥界最可靠的血液指標，控制LDL也是病人和醫(yī)生最為接受的預防心血管事件的手段。因此他汀成為整個行業(yè)最大的產品家族之一，但很多人對他汀不耐受或無法僅通過他汀有效控制LDL。PSCK9過度表達人群LDL水平高、心血管發(fā)病率高，而PCSK9缺失的人群LDL水平極低、心血管發(fā)病率1也低，并且沒有其它病癥。這些基因學研究表明PSCK9是LDL和心臟病的風險因素，而抑制PCSK9可以安全、有效地降低LDL和心臟病發(fā)病率。在outcome幾乎是上市必要條件的今天，F(xiàn)DA宣布可以僅根據降低LDL臨床數據批準PCSK9抑制劑上市，為制藥公司節(jié)省大量時間和資本。這種高質量靶點是所有公司夢寐以求的項目，所以競爭也相當激烈。到目前幾乎所有公布的3期床數據（大概有10個左右）都是積極的，所以專家估計這類產品很快會上市并成為幾十億美元的大產品。

這次FDA的這個要求可能和他汀的臨床觀察有關，可能不關PCSK9抑制劑什么事。賽諾菲和安進都宣稱沒有在上萬人的臨床實驗中觀察到這個副作用。但是很多投資者擔心這可能改變FDA原來只根據降低LDL水平批準PCSK9抑制劑上市的立場，而要求廠家做outcome實驗。雖然幾乎所有主要競爭者已經開始了這樣的實驗，但這個要求可能會延遲上市時間。如果真的觀測到認知功能下降則可能令PCSK9抑制劑失去上市機會，那市值的損失就不是幾十億美元的問題了。PCSK9是賽諾菲、安進、輝瑞、再生元的支柱產品。

當然這個副作用很可能不存在（PCSK9基因缺失的人群并沒有和認知功能障礙有關聯(lián)），但說明即使象PCSK9這樣近乎完美的靶點其開發(fā)過程也不是一帆風順的。僅輝瑞和賽諾菲的三期臨床就有四萬人之多，整個制藥工業(yè)在這個項目的投入恐怕超過20億美元。即使這樣安全的項目也可能拋錨，新藥研發(fā)的高風險可見一斑。

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