新藥研發(fā)可規(guī)避、不可規(guī)避的風(fēng)險(xiǎn)

2014年3月11日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

大家一提起新藥研發(fā)，首先想到的是其高風(fēng)險(xiǎn)。在大眾媒體新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是用合成多少個(gè)化合物來(lái)衡量的，你經(jīng)常看到科學(xué)家每發(fā)現(xiàn)一個(gè)新藥需要合成5000個(gè)化合物之類(lèi)的數(shù)據(jù)以說(shuō)明這個(gè)行業(yè)的高風(fēng)險(xiǎn)。其實(shí)合成化合物只是新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一小部分。如果每合成5000個(gè)化合物就能找到一個(gè)新藥，那每年上市的新藥應(yīng)該有數(shù)倍于現(xiàn)在的數(shù)量。

新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)廣泛地講來(lái)自?xún)蓚€(gè)主要方面。一是機(jī)理本身是否在疾病的治療有足夠的作用，另一個(gè)是你的化合物是否有足夠的活性、選擇性、在容忍劑量下是否在靶標(biāo)組織有足夠時(shí)間達(dá)到治療濃度。這兩點(diǎn)說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單但由于現(xiàn)在我們對(duì)生物體系的了解遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到能理性設(shè)計(jì)藥物的水平，化合物本身的鑒定也受到各類(lèi)測(cè)試專(zhuān)屬性差、動(dòng)物和人差別的影響，加上競(jìng)爭(zhēng)中的時(shí)間和花費(fèi)壓力，使平衡風(fēng)險(xiǎn)與投入（時(shí)間和資金）成為一門(mén)名副其實(shí)的手藝。

首先選擇哪個(gè)機(jī)理作為目標(biāo)。靶點(diǎn)的選擇是一個(gè)項(xiàng)目最重要的一項(xiàng)工作，因?yàn)槿绻较蝈e(cuò)了以后的努力都是陪葬。選擇靶點(diǎn)最好有人類(lèi)基因數(shù)據(jù)，而且最好有一定量效關(guān)系。比如PCSK9過(guò)度活躍的人群LDL高、心血管事件多，過(guò)低的人LDL低、心臟病發(fā)病率低，加上家族性高血脂患者的極高LDL和心臟病風(fēng)險(xiǎn)令PCSK9成為風(fēng)險(xiǎn)非常低的靶點(diǎn)，當(dāng)然這種靶點(diǎn)也是寥若晨星，但即使這樣的超高質(zhì)量靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)過(guò)程也不是一帆風(fēng)順。多數(shù)靶點(diǎn)的選擇依靠動(dòng)物的基因剔除、RNA調(diào)控之類(lèi)的實(shí)驗(yàn)中觀(guān)測(cè)到動(dòng)物機(jī)體變化和人類(lèi)疾病的類(lèi)似性。這類(lèi)靶點(diǎn)（占目前在研項(xiàng)目的絕大多數(shù)）不到二期臨床基本沒(méi)人知道對(duì)疾病治療是否有用。在目前技術(shù)水平下這是一類(lèi)根本無(wú)法規(guī)避的風(fēng)險(xiǎn)。

化合物的設(shè)計(jì)和選擇相對(duì)清晰，但也有很多特例。一般來(lái)說(shuō)一個(gè)藥物應(yīng)該在安全劑量下在靶標(biāo)組織在兩次給藥之間的自由藥物濃度應(yīng)在治療濃度以上。這當(dāng)然和疾病有關(guān)，如控制飯后血糖則不需要24小時(shí)高濃度。也和機(jī)理有關(guān)，如共價(jià)藥物和靶標(biāo)蛋白的再合成速度相關(guān)，不一定24小時(shí)在治療濃度。但即使不是這些特殊情況也有很多事情需要判斷，尤其是在競(jìng)爭(zhēng)壓力下。比如你和另一公司前后腳追逐一個(gè)新靶點(diǎn)，你知道對(duì)方已經(jīng)準(zhǔn)備進(jìn)入臨床，而你最好的化合物還有一定hERG活性。你知道hERG活性不一定延長(zhǎng)QT,延長(zhǎng)QT也只有很小機(jī)會(huì)發(fā)生Tdp。你是繼續(xù)優(yōu)化還是到臨床去希望你的化合物沒(méi)有Tdp問(wèn)題？你的化合物雖然血藥濃度低于IC50，動(dòng)物活性卻很好，是動(dòng)物模型不可靠還是治療真的不需要達(dá)到IC50?

因?yàn)楝F(xiàn)在我們對(duì)生物體系的理解還很粗糙，很多時(shí)候大家公認(rèn)的好靶點(diǎn)到了臨床不行，但很多并不看好的靶點(diǎn)如以前提到的Idelalisib靶點(diǎn)PI3K的p110-d亞型，免疫哨卡如PD-1和CTLA-4，以及我們多次提到的DPP4，調(diào)控它們的藥物在臨床卻表現(xiàn)出色。由于靶點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)幾乎沒(méi)有太好的辦法規(guī)避，如何控制化合物的風(fēng)險(xiǎn)成了新藥研發(fā)的主要任務(wù)，以前我們提到的Sabry規(guī)則和著名的Lipinski 5規(guī)則都是為了降低化合物的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然實(shí)戰(zhàn)中情況更為復(fù)雜，在競(jìng)爭(zhēng)壓力下通常決策者會(huì)失去客觀(guān)的判斷力，很難理智地對(duì)待風(fēng)險(xiǎn)，這是新藥研發(fā)成本飆升的一個(gè)重要原因。目前我們能做到是最大降低化合物風(fēng)險(xiǎn)，盡量找到最優(yōu)質(zhì)化合物，然后祈禱2期臨床能看到療效信號(hào)。

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