安進(jìn)報(bào)道其PCSK9抑制劑evolocumab的最新臨床結(jié)果，短期給藥能有效地降低“壞膽固醇”水平（LDL）

2014年4月2日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】3月29日，生物制藥巨頭安進(jìn)在華盛頓舉行的“美國(guó)高校心臟病大會(huì)”上報(bào)道了其PCSK9抑制劑evolocumab的三個(gè)三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中兩個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是首次公布。DESCARTES實(shí)驗(yàn)是針對(duì)經(jīng)過其他調(diào)脂治療，但治療后低密度脂蛋白膽固醇水平（LDL，“壞膽固醇”）依然高于75mg/dL患者的長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)。這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)招募了901位高膽固醇患者，每月注射一次evolocumab，一年后其膽固醇水平和安慰劑組相比降低了57%。MENDEL-2實(shí)驗(yàn)針對(duì)那些之前沒有采取過治療的高膽固醇患者（614例），使用evolocumab治療三個(gè)月后，患者的血液LDL和安慰劑組相比下調(diào)了55％至57％。根據(jù)在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的數(shù)據(jù)，evolocumab治療組對(duì)壞膽固醇下調(diào)的幅度和Zetia治療組相比高出38至40個(gè)百分點(diǎn)。RUTHERFORD實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)evolocumab和他汀類藥物或其它降膽固醇藥物聯(lián)合使用時(shí)，治療遺傳性的高危高膽固醇患者的療效和安全性。在這個(gè)含有329個(gè)病例的臨床研究中，治療組三個(gè)月后能使“壞膽固醇”水平降低59%至66%。

【藥源解析】前蛋白轉(zhuǎn)化枯草桿菌9（Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9，PCSK9）可能是現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)在研靶點(diǎn)中僅次于PD-1/PD-L1的最熱門靶點(diǎn)之一。PCSK9和LDL的表達(dá)密切相關(guān)，抑制PCSK9的表達(dá)能使LDL的血藥濃度明顯降低。且早期研究表明，PCSK9抑制劑能降低非洲美國(guó)人心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。PCSK9抑制劑提供了一種降低LDL水平的新的治療模式，被視為自Lipitor和Zocor等他汀類藥物之后，在對(duì)抗心臟疾病中所取得的最大進(jìn)步。目前，賽諾菲，安進(jìn)（Amgen）、輝瑞（Pfizer）、諾華（Novartis）和羅氏（Roche）等制藥巨頭都緊鑼密鼓地推動(dòng)各自PCSK9抑制劑的開發(fā)。走在開發(fā)最前面的PCSK9抑制劑有bococizumab（輝瑞）、alirocumab（賽諾菲/再生元）和evolocumab（安進(jìn)）。

根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，美國(guó)大約有7千1百萬(wàn)人患有高膽固醇癥。盡管他汀類藥物能有效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）以及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，是歷史上最成功的藥物之一，但約五分之一的患者對(duì)他汀類藥物有不同程度的抗藥性，且不少服用者產(chǎn)生肌肉酸痛、健忘等副作用。他汀類藥物還誘導(dǎo)PCSK9和其底物L(fēng)DL受體的表達(dá)。前者增加LDL濃度，后者清除血漿LDL。所以，尤其針對(duì)大約百分之五完全不能耐受他汀類藥物的患者，或者罕見的，只有千分之二的遺傳性極高膽固醇患者，這些正在晚期開發(fā)的PCSK9抑制劑被寄予厚望。除此之外，大約有三分之一的高危患者采用默克的Zetia、阿斯利康的Crestor、以及輝瑞Lipitor的不同仿制藥治療，但無(wú)法把LDL控制在一個(gè)合理的范圍。這些都推動(dòng)PCSK9抑制劑有望成為下一個(gè)他汀藥物。

Evolocumab、bococizumab和alirocumab等PCSK9抑制劑都是抗PCSK9的單克隆抗體，也是最直接、常見的下調(diào)PCSK9水平的手段。從目前披露的數(shù)據(jù)來(lái)看，這些抗PCSK9單克隆抗體在臨床評(píng)價(jià)中降低“壞膽固醇”的能力相仿。其中，安進(jìn)的evolocumab是PCSK9爭(zhēng)奪戰(zhàn)中的強(qiáng)勁競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手之一。到目前為止，安進(jìn)一共披露了5個(gè)evolocumab的三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于多種高膽固醇患者都能顯著地降低低密度脂蛋白膽固醇水平。如果一切順利，安進(jìn)預(yù)計(jì)會(huì)在2014年底或2015年初申報(bào)上市。但是和其它PCSK9抑制劑一樣，這些新藥申報(bào)都會(huì)受到以血液指標(biāo)還是緩解疾病為臨床終點(diǎn)的挑戰(zhàn)。幸運(yùn)的是，F(xiàn)DA已經(jīng)宣布PCSK9抑制劑可以僅根據(jù)臨床上降低LDL的幅度批準(zhǔn)上市，這在outcome幾乎是上市必要條件的今天，為制藥公司節(jié)省了大量時(shí)間和資本。

當(dāng)然，PCSK9抑制劑的最終成功還要依賴于涉及數(shù)千名患者的長(zhǎng)期研究，確定藥物對(duì)降低心臟病的發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的有效性。輝瑞試圖在2017年8月能得到這些Outcome實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而安進(jìn)、賽諾菲和Regeneron公司則要等到2018年才能完成實(shí)驗(yàn)。因?yàn)長(zhǎng)DL和心臟病的關(guān)系可能是研究最詳細(xì)的疾病-血液指標(biāo)之一，控制LDL也是病人和醫(yī)生最為接受的預(yù)防心血管事件的手段。所以，筆者對(duì)PCSK9抑制劑的發(fā)展前景非常樂觀，尤其能使那些不能耐受他汀類藥物治療或其他調(diào)脂治療無(wú)效且低密度脂蛋白膽固醇水平極高的患者受益。但是，F(xiàn)DA最近要求包括PCSK9抑制劑在內(nèi)的所有降低LDL的藥物，廠家要關(guān)注這些藥物的認(rèn)知功能障礙副作用。雖然目前還不知道FDA為何有這些要求，但無(wú)疑給PCSK9抑制劑的開發(fā)蒙上一些陰影。

除此之外，所有的PCSK9抑制劑都需要注射給藥，劑量也較大，將來(lái)的市場(chǎng)成功還取決于給藥的周期和便捷性。藥廠為了不在這個(gè)環(huán)節(jié)失去市場(chǎng)份額，都在開發(fā)易于使用的給藥裝置。比如安進(jìn)正在開發(fā)兩種一次性的，只有BB機(jī)大小的自動(dòng)注射裝置，患者只需把帶有粘合劑的一端貼在皮膚上并按動(dòng)按鈕則完成給藥。如果不出現(xiàn)意外，筆者相信這些PCSK9抑制劑會(huì)出現(xiàn)多個(gè)年銷售峰值超過30億美元的重磅炸彈型藥物。

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