有機(jī)合成路何方？

2014年4月2日 | Filed under: 熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：劉杰

自從尿素被合成以來，有機(jī)合成（organic synthesis）從“經(jīng)驗性猜想”到“科學(xué)與藝術(shù)的結(jié)合”，至今已經(jīng)取得了很大的發(fā)展，涌現(xiàn)出了一批杰出的有機(jī)化學(xué)家，如Robinson、Woodward、Corey、Nicolaou等。由于有機(jī)合成方法的限制，所合成的化合物都被打上了時代了烙印，代表一個時代有機(jī)合成的水平。可是近來，隨著合成生物學(xué)（synthetic biology）的發(fā)展，越來越多的人對有機(jī)合成嗤之以鼻。最近，分屬兩個陣營的大牛（Keasling VS Baran）在Nature上展開辯論，引發(fā)人們進(jìn)一步思考有機(jī)合成的發(fā)展前景。有機(jī)合成歷來分為兩個方面：有機(jī)合成方法學(xué)和天然產(chǎn)物全合成。多數(shù)課題組以天然產(chǎn)物合成為導(dǎo)向，發(fā)展新型方法學(xué)，力求“優(yōu)雅地”合成復(fù)雜產(chǎn)物，換言之就是注重合成的效率和選擇性。

不可否認(rèn)有機(jī)合成在我們的日常生活中起到了至關(guān)重要的作用，深入到我們生活的方方面面，甚至還有“合成生命”一說。但在這繁華背后，也有一些化學(xué)家擔(dān)憂有機(jī)合成的明天，他們認(rèn)為有機(jī)合成這一學(xué)科的架構(gòu)已經(jīng)趨于完善，難有大的突破和發(fā)展。此外隨著“合成生物學(xué)”熱，業(yè)界中相當(dāng)一部分人認(rèn)為有機(jī)合成在合成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物時效率遠(yuǎn)不及生物體。合成生物學(xué)家的理念是讓受控生物為我合成各種化學(xué)用品，而原料或許僅僅是葡糖糖等價廉物質(zhì)。相比之下有機(jī)合成不能從統(tǒng)一的原料開始構(gòu)建化合物，而且步驟較長、產(chǎn)率低下、難工業(yè)化、頻繁保護(hù)/脫保護(hù)基團(tuán)、手性問題。

可盡管如此，有機(jī)合成仍然是獲得天然產(chǎn)物的主力軍。合成生物學(xué)利用生物體來生產(chǎn)化合物的前提是對改造生物體的各種途徑（叫生活習(xí)慣或者更加形象）了解清楚，另外“合成什么”（改造哪段基因）是他要考慮的又一個關(guān)鍵問題。單從進(jìn)化角度來看，生物體并沒有義務(wù)來專門化成生產(chǎn)某種化合物的機(jī)器。所以往往這些改造后的生物大多是存在“逆反心理”的，這樣的生產(chǎn)效率堪憂。

之前提到的有機(jī)合成的種種問題，正好反駁了一些學(xué)者對于有機(jī)合成的“擔(dān)憂”。不管什么學(xué)科總是在不斷地發(fā)現(xiàn)問題，解決問題，而且永遠(yuǎn)也不可能真正意義上的完善。上述的這些問題對有機(jī)合成化學(xué)家來說既是機(jī)遇，亦是挑戰(zhàn)！有機(jī)合成中的手性問題在不對稱催化的幫助下得以解決，該成果榮獲2010年諾貝爾化學(xué)獎。這便是對有機(jī)合成化學(xué)家最大的鼓舞，有機(jī)合成遠(yuǎn)沒有達(dá)到理想化的程度，仍需我輩刻苦鉆研！

在我看來，有機(jī)合成的發(fā)展方向可以概括為兩點：形式上趨于簡潔；內(nèi)涵上趨于功用。前者主要是對方法學(xué)的總結(jié)，選擇性（Selectivity）和效率（Efficiency）是我們追求的目標(biāo)。隨著方法學(xué)的發(fā)展，工業(yè)實用性也將被納入目標(biāo)之中。后者是對有機(jī)合成的展望，在與現(xiàn)實的博弈中，學(xué)術(shù)界不能再將科研成果束之高閣，自我賞玩。合成功能性分子成為現(xiàn)在以及未來有機(jī)合成化學(xué)家的使命。功能性分子可簡單分為高分子（新型材料）和小分子（藥物）。合成的小分子庫在藥物發(fā)現(xiàn)方面起到了至關(guān)重要的作用，有機(jī)合成化學(xué)家以其犀利的目光選擇天然產(chǎn)物骨架結(jié)構(gòu)來高效合成，隨后衍生化。取諸自然，師法自然一直是發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑。另一方面小分子庫在研究生命系統(tǒng)上也扮演重要角色——化學(xué)生物學(xué)。雖然在化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域有機(jī)合成往往只是工具，但工欲善其事，必先利其器，如果有機(jī)合成能力跟不上，生物學(xué)家手再巧也難為無米之炊！

綜上可以看出，有機(jī)合成仍然是一門具有極大發(fā)展前景的學(xué)科。最近Baran在Science上發(fā)表一全合成佳作，兼顧到了以上提及的“簡潔”、“功用”二詞。讀之有感，遂作此文。

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