諾華二代ALK抑制劑Ceritinib一期臨床顯示積極療效

2014年4月2日 | Filed under: 抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】據(jù)3月27日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道，在一項(xiàng)招募了ALK基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅰ期臨床研究中，諾華二代ALK抑制劑ceritinib（LDK378）顯示良好療效，114名每日接受400毫克ceritinib患者的總應(yīng)答率為58%。而80名之前接受過輝瑞另一個(gè)ALK抑制劑克里唑替尼治療過的亞組患者在這個(gè)臨床研究中的總應(yīng)答率為有56%，所有每日接受400毫克ceritinib治療患者的無惡化生存期的中位數(shù)為7個(gè)月。該臨床評(píng)價(jià)的最大耐受劑量為每日750毫克。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，ceritinib對(duì)多個(gè)克唑替尼耐藥的ALK重排的NSCLC細(xì)胞株顯示抑制作用。

【藥源解析】非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見，也是在美國(guó)最致命的癌癥類型，占所有肺癌比例的85%-90%。其中大約有4-8%的NSCLC患者具有ALK基因突變。基于兩項(xiàng)單臂化療后臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，輝瑞c-MET/ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑Crizotinib通過快速通道，在2011年獲得了FDA的批準(zhǔn)（商品名：Xalkori），用于治療ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。去年，美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦crizotinib作為ALK陽性的晚期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)藥物，其地位甚至超越了常規(guī)化療。遺憾的是，盡管crizotinib療效確切，在某些時(shí)間點(diǎn)，特別是開始治療9到12個(gè)月時(shí)，患者會(huì)發(fā)生耐藥。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的克里唑替尼耐藥機(jī)制有L1196M基因突變，以及ALK融合基因擴(kuò)增等。如EGFR等其他信號(hào)通路的激活也可能介導(dǎo)crizotinib耐藥。

Ceritinib也是選擇性的絡(luò)氨酸蛋白激酶ALK抑制劑，對(duì)ROS1也具有拮抗活性。用于治療ALK陽性、克里唑蒂尼（Xalkori）治療無效的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。雖然其避免克里唑替尼抗藥性的分子機(jī)制尚不清楚，體外研究發(fā)現(xiàn)，ceritinib對(duì)于那些克里唑替尼耐藥的細(xì)胞株的抑制活性和克里唑替尼相比要高20倍。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果。在這個(gè)I期臨床實(shí)驗(yàn)中，無論患者是否對(duì)克里唑替尼耐藥，接近60%的ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者表現(xiàn)應(yīng)答。基于II期臨床的陽性數(shù)據(jù)（NCT01685060和NCT01685138），兩項(xiàng)III期試驗(yàn)（NCT01828112和NCT01828099）正在驗(yàn)證ceritinib的療效，研究對(duì)象分別是初治患者和之前已接受化療和克里唑替尼治療的患者。2014年1月，諾華利用ceritinib去年3月獲得美國(guó)FDA突破性藥物資格帶來的優(yōu)惠，已經(jīng)直接采用中期臨床的數(shù)據(jù)向美國(guó)FDA申報(bào)上市（NDA）。

然而和克里唑替尼一樣，腫瘤在4-12月后對(duì)ceritinib也會(huì)產(chǎn)生耐藥性。根據(jù)一個(gè)發(fā)表在《癌癥研究》雜志上的報(bào)道，ceritinib對(duì)于G1202R和F1174C兩種耐克里唑替尼的基因變異的ALK無抑制作用。而且這兩種基因變異可能導(dǎo)致ceritinib的耐藥性。ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者人數(shù)有限，其中耐克里唑替尼的病例就更少了。即使如此，得益于日益攀高的藥價(jià)，一些分析師預(yù)計(jì)ceritinib如果順利上市，2018年的銷售峰值將達(dá)3.29億美元，這個(gè)數(shù)字明顯低于克里唑替尼在2018年的預(yù)計(jì)銷售峰值8.3億美元。ALK的確是為數(shù)不多的明確抗癌分子靶點(diǎn)之一，所以除了諾華的ceritinib和羅氏的alectinib以外，至少還有其它4個(gè)ALK抑制劑也在臨床開發(fā)階段。這么多的廠家競(jìng)爭(zhēng)這么小的一個(gè)適應(yīng)癥市場(chǎng)如何獲得商業(yè)成功值得令人懷疑，而且受到來自政府、保險(xiǎn)公司以及不同專業(yè)團(tuán)體的圍攻，抗腫瘤市場(chǎng)的高藥價(jià)到底能維持多久也需有待觀望。

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