輝瑞CDK4/6抑制劑palbociclib錯(cuò)過關(guān)鍵生存率臨床終點(diǎn)

2014年4月7日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：正在美國圣地亞哥舉行的美國癌癥協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）上傳來消息，輝瑞CDK4/6抑制劑palbociclib和來曲唑（letrozole）聯(lián)合用藥雖然在一個(gè)165人的二期臨床實(shí)驗(yàn)中顯著延長了無進(jìn)展生存期（復(fù)方組20.2個(gè)月，來曲唑?qū)φ?0。2個(gè)月）,但沒有改進(jìn)總生存期（復(fù)方組37.5個(gè)月，來曲唑?qū)φ?3.3個(gè)月未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分）。雖然這個(gè)實(shí)驗(yàn)較小，到目前為止死亡人數(shù)不多（61人），所以有可能即使palbociclib的確有效但療效尚未顯示，但是錯(cuò)過生存率終點(diǎn)不是什么好事。專家估計(jì)明天輝瑞股票會(huì)因此下跌1美元/股。

【藥源解析】: Palbociclib是輝瑞最為關(guān)鍵的在研產(chǎn)品之一，由于它對無進(jìn)展生存期的顯著延長而獲得FDA突破性藥物地位，這為palbociclib的快速上市掃除了非技術(shù)障礙。很多專家對這個(gè)產(chǎn)品抑制腫瘤生長的療效十分看好，甚至已經(jīng)開始和革命性藥物赫賽汀比較。華爾街時(shí)報(bào)甚至預(yù)測palbociclib會(huì)成為年銷售達(dá)到100億美元的超級產(chǎn)品。但是抑制腫瘤生長并非病人的愿望，抗腫瘤藥物必須能延長病人壽命或改善生活質(zhì)量。如果輝瑞希望僅通過這個(gè)二期臨床結(jié)果申請上市，延長總生存期幾乎是必要條件。現(xiàn)在palbociclib似乎錯(cuò)過了總生存期這個(gè)終點(diǎn)，F(xiàn)DA極有可能要求輝瑞等到正在進(jìn)行的一個(gè)更大的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果出來之后再申請上市。ISI的首席分析家Mark Schoenebaum調(diào)查100個(gè)職業(yè)投資者只有15%認(rèn)為這個(gè)二期數(shù)據(jù)可以用來申請上市。當(dāng)然如果這個(gè)大型三期臨床的中期分析結(jié)果能重復(fù)二期臨床的無進(jìn)展生存期結(jié)果，F(xiàn)DA在沒有生存率數(shù)據(jù)批準(zhǔn)palbociclib上市是有可能的。

無進(jìn)展生存期可以算作生存期的一個(gè)代替終點(diǎn)，但這二者之間的關(guān)聯(lián)并不緊密。記得阿斯列康的抗癌部門負(fù)責(zé)人曾說二者沒什么關(guān)聯(lián)。2010年曾發(fā)生一起非常轟動(dòng)的事情。2007年FDA根據(jù)基因泰克的抗癌藥貝伐單抗的無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)有條件批準(zhǔn)該產(chǎn)品用于三陰性乳腺癌的治療。結(jié)果后來的兩個(gè)大型三期臨床實(shí)驗(yàn)不僅沒有顯示任何生存療效，無進(jìn)展生存期的效果也遠(yuǎn)小于第一個(gè)臨床。FDA被迫取消貝伐單抗的三陰性乳腺癌適應(yīng)癥，結(jié)果遭到很多癌癥患者的激烈抗議。鑒于這個(gè)經(jīng)歷，我認(rèn)為FDA至少要等另一個(gè)顯著的無進(jìn)展生存期或總生存數(shù)據(jù)才可能批準(zhǔn)palbociclib。

Palbociclib是2000年被輝瑞收購的Park-Davis公司所發(fā)現(xiàn)，早在2002年就已經(jīng)批準(zhǔn)臨床開發(fā)。結(jié)果Park-Davis被輝瑞收購之后不斷重組，直至2007年由于膽固醇轉(zhuǎn)移酶torcetrapib的慘敗后被徹底關(guān)閉，導(dǎo)致palbociclib的開發(fā)被反復(fù)延遲，直到最近才得以重見天日。作為當(dāng)事人之一的前輝瑞研發(fā)總監(jiān)Lammatina博士反思大規(guī)模合并對藥廠的研發(fā)十分不利。

諾華的同類產(chǎn)品LEE011正在三期臨床中，將是這塊市場的有力爭奪者。禮來也有一同類產(chǎn)品LY2835219，但尚在一期臨床，估計(jì)短時(shí)間內(nèi)不會(huì)有太大影響。

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