Puma生物制藥的neratinib治療HER2陽性乳腺癌療效優(yōu)于赫賽汀

2014年4月9日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】4月7日，Puma生物制藥公司在圣地亞哥舉行的美國癌癥協(xié)會年會（AACR）上報道，其抗癌藥neratinib（來那替尼，也稱PB272）在一個中期臨床實驗（I-SPY 2）中作為新輔助療法（neoadjuvant therapy）用于治療HER2陽性，具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的乳腺癌患者療效優(yōu)于赫賽汀（Herceptin）。該實驗招募了193例II期或更晚階段的乳腺癌患者，主要終點是手術(shù)時乳房和淋巴結(jié)中的病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）。病理學(xué)完全緩解（pCR）意味著乳房或淋巴結(jié)中沒有腫瘤存在的跡象。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，neratinib/化療聯(lián)合用藥組有39%的患者獲得了病理學(xué)完全緩解（pCR），而羅氏的赫賽汀聯(lián)合用藥組的病理性完全緩解率為23%。在基因檢測表明復(fù)發(fā)高風(fēng)險的乳腺癌亞組患者中，neratinib與標(biāo)準(zhǔn)護理的29%相比，取得了更高的病理學(xué)完全緩解率（45%）。

【藥源解析】新輔助治療是指在手術(shù)治療前的治療措施，主要包括化療、放療以及分子靶向療法。新輔助治療有多重優(yōu)勢，其中包括縮小原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，甚至為無手術(shù)條件的患者提供手術(shù)的可能，提高根治性手術(shù)的切除率。除此之外，新輔助治療能使手術(shù)時腫瘤細(xì)胞活力降低，不易播散入血，減少手術(shù)中轉(zhuǎn)移，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。而且還能及早預(yù)防腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移，提高長期生存率。新輔助治療現(xiàn)在是局部晚期乳腺期病人的常規(guī)療法。

Neratinib由惠氏/輝瑞研發(fā)，在2011年被專營臨床開發(fā)的Puma生物制藥公司收購。Neratinib是一種口服、不可逆的受體酪氨酸激酶抑制劑。如下圖所示，Neratinib和葛蘭素史克的拉帕替尼（lapatinib）的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，都是表皮生長因子受體（EGFR）和人類表皮生長因子受體-2（HER2）的雙重抑制劑。拉帕替尼（商品名：Tykerb/Tyverb）在2007年3月被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于聯(lián)合卡培他濱治療HER2過度表達的，既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗（赫賽汀）治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Neratinib和拉帕替尼在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的主要區(qū)別在于其左首含有一個Michael受體，能和EGFR的Cys-797氨基酸殘基加成形成共價鍵。這樣，Neratinib是不可逆的，而拉帕替尼是可逆的受體酪氨酸激酶抑制劑。

和neratinib類似的不可逆EGFR抑制劑還有afatinib（阿法替尼）和dacomitinib。這兩個受體酪氨酸激酶抑制劑結(jié)構(gòu)上都和neratinib想象，尤其是兩者之間更相似。阿法替尼由勃林格殷格翰制藥公司開發(fā)，在2013年7月12日被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于一線治療轉(zhuǎn)移性的，其表皮生長因子受體第19外顯子缺失或第21外顯子（L858R）替代突變的非小細(xì)胞肺癌。臨床研究證實，阿法替尼能夠克服一代絡(luò)氨酸激酶抑制劑類藥物治療的獲得性耐藥，對包括厄洛替尼或吉非替尼等表現(xiàn)耐藥的患者也顯示明顯療效。相反，dacomitinib盡管結(jié)構(gòu)上和阿法替尼非常相似，但今年早期輝瑞宣布其兩個非小細(xì)胞肺癌三期臨床失敗。在第一個ARCHER 1009實驗中，dacomitinib作為2、3線用藥沒有顯示比單靶點EGFR抑制劑特羅凱更有效地延長無進展生存期。在第二個BR26研究中，dacomitinib作為末線藥物和安慰劑比沒有延長總生存期。

以上的反差除了說明臨床開發(fā)的復(fù)雜程度以外，患者群的挑選也極為重要。Dacomitinib的這兩個三期臨床只要求病人是非小細(xì)胞肺癌，對EGFR水平?jīng)]有要求。而阿法替尼針對其中15-20%有EGFR變異的病例。這樣盡管患者數(shù)急劇減少，但對藥物應(yīng)答的可能性相應(yīng)地提高。

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