早期臨床前項(xiàng)目的價值和風(fēng)險評估

2014年4月14日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

一般只有進(jìn)入臨床研究階段的生物制藥項(xiàng)目才有相對可靠的模型估計(jì)其價值以及成功率。實(shí)際上即使早期的臨床項(xiàng)目其價值也很難估計(jì)，因?yàn)橛刑嗖淮_定的未知因素需要通過科學(xué)實(shí)驗(yàn)確立。正因?yàn)槿绱耍镏扑幑镜墓善辈湃绱舜鬂q大落。隨著原來未知的因素一一被確定，原來的估計(jì)會隨之發(fā)生變化（通常是巨大變化），導(dǎo)致股票的波動（當(dāng)然除了技術(shù)之外還有很多因素影響股票比如最近的生物技術(shù)股集體跳水并非由學(xué)術(shù)因素造成）。

多年來進(jìn)入一期臨床的藥物只有不到10%能最后上市，就是說一個臨床前項(xiàng)目的上市可能性遠(yuǎn)小于10%。對于真正的創(chuàng)新藥物，在開始的時候幾乎是一張白紙，大部分這類項(xiàng)目的成功率應(yīng)該更接近0%。可想而知，準(zhǔn)確估計(jì)這樣項(xiàng)目的價值就更加困難，很多時候是不可能的。但是對于希望參與真正創(chuàng)新藥物研發(fā)的企業(yè)還是需要項(xiàng)目選擇的一些基本技巧的。

一個項(xiàng)目的價值和很多因素有關(guān)，會因疾病的不同而有很大區(qū)分。有些疾病已有不少有效藥物所以必須比已有藥物更好才能上市，而有些疾病尤其是罕見病則要求較低。如何評價一個靶點(diǎn)在疾病中的重要性也隨疾病不同而不同。癌癥項(xiàng)目在早期主要看所關(guān)心靶點(diǎn)在細(xì)胞增長的生物功能，在多少種癌癥有變異或過度表達(dá)。代謝疾病則要看靶點(diǎn)對代謝指標(biāo)的影響，最好是有人體基因數(shù)據(jù)如PCSK9缺失人群LDL水平低、心臟病發(fā)病率低，令這個靶點(diǎn)的潛在價值較大。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病則十分復(fù)雜，極少有可靠的人體基因數(shù)據(jù)，在疾病中的作用主要靠工具化合物在動物模型的療效估計(jì)，但經(jīng)常很不可靠。實(shí)際上大多數(shù)項(xiàng)目的價值根本無法估計(jì)，新靶點(diǎn)最大的價值就是新，有可能帶來新性質(zhì)。因?yàn)榕R床前研究的成本相對較低，所以制藥工業(yè)愿意以大撒網(wǎng)式的投資方式篩選大量新項(xiàng)目。隨著這些靶點(diǎn)性質(zhì)逐漸被揭示，價值區(qū)分也逐漸明晰，真正考驗(yàn)制藥工業(yè)對一個靶點(diǎn)興趣的是選擇哪個項(xiàng)目進(jìn)入3期臨床。

一個項(xiàng)目的成功可能性也和多種因素相關(guān)。靶點(diǎn)確證是個最關(guān)鍵的因素，而一個項(xiàng)目的成功可能隨著靶點(diǎn)確證數(shù)據(jù)的變化而不斷變化。最初始的靶點(diǎn)確證來自基因剔除實(shí)驗(yàn)（KO），但這類實(shí)驗(yàn)的效果通常不是很顯著因?yàn)閯游飶某錾腿笔б粋€基因會啟動一些類似機(jī)制來彌補(bǔ)這個缺失基因的功能。另外有些關(guān)鍵基因如果缺失動物無法生存，也無法通過KO研究其功能。靶點(diǎn)在成年動物的功能可以通過siRNA, ASO，特異抗體等手段研究，如果這些實(shí)驗(yàn)?zāi)芙徊骝?yàn)證KO數(shù)據(jù)，則靶點(diǎn)的成功可能隨之上升。小分子藥物是臨床前靶點(diǎn)確證的金標(biāo)準(zhǔn)，如果一個高活性、選擇性的小分子藥物在動物模型顯示活性，那么臨床前能做的工作就大事已畢了。這個化合物到臨床能否成功完全由老天爺控制，這個風(fēng)險是制藥工業(yè)必須承擔(dān)的（如果這是制藥工業(yè)承擔(dān)的唯一風(fēng)險那么制藥工業(yè)會比現(xiàn)在健康得多，你懂的）。

對于多數(shù)靶點(diǎn)，找到活性、選擇性、藥代性質(zhì)足夠的藥物在目前的藥物化學(xué)技術(shù)支持下幾乎不是問題。但是也有一些靶點(diǎn)如蛋白-蛋白相互作用，磷酸酶，和目前較為活躍的表觀基因靶點(diǎn)，找到一個活性較好、能在體內(nèi)到達(dá)靶點(diǎn)（主要是中樞系統(tǒng)和細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)）的先導(dǎo)物也不容易，所以這些方面的數(shù)據(jù)也要作為項(xiàng)目成功率估算的參數(shù)。和活性、選擇性相關(guān)的是高通量篩選的化合物庫質(zhì)量，蛋白晶體結(jié)構(gòu)的解析，是否可以用計(jì)算機(jī)輔助從頭設(shè)計(jì)，是否有可以用基于片段設(shè)計(jì)的片段先導(dǎo)物和相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)信息（晶體或溶液）等等。關(guān)于一個特定靶點(diǎn)這些方面的進(jìn)展也不斷更改這個項(xiàng)目的成功可能。

總而言之，臨床前項(xiàng)目的成功率普遍很低，多數(shù)在0-1%之間（所以多數(shù)臨床前公司無法上市，因?yàn)楦緹o法準(zhǔn)確估價）。根據(jù)疾病和靶點(diǎn)所在生物家族的不同，多種因素影響一個靶點(diǎn)的價值和成功可能。一個團(tuán)隊(duì)要根據(jù)這些數(shù)據(jù)判斷一個項(xiàng)目是否值得開始以及什么時候開始。其它因素包括估計(jì)所關(guān)心靶點(diǎn)的競爭情況以及未來幾年的研究進(jìn)展，正在進(jìn)行的研究（尤其是學(xué)術(shù)界將要發(fā)表的研究）是否可以提供關(guān)鍵的go/no go數(shù)據(jù)，所關(guān)心靶點(diǎn)和同齡其它靶點(diǎn)比較的臨床優(yōu)勢等等。但是如果過度分析這個極低成功率空間的項(xiàng)目你可能會寸步難行，而多數(shù)藥物不到二期臨床任何人也不知道其潛在價值，不管所謂的專家把一個項(xiàng)目說的如何天花亂墜或一文不值。有些時候最好的策略就是耐克那句廣為人知的廣告詞“just do it”。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★