全口服丙肝戰(zhàn)區(qū)局勢日趨明朗，吉利德暫時領(lǐng)先地位有待鞏固

2014年4月14日 | Filed under: 感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】4月9日至13日在英國倫敦舉行的第49屆國際肝病會議（International Liver Congress?，ILC）暨歐洲肝病研究學(xué)會（EASL）2014年年會是本年度抗丙肝新藥研發(fā)領(lǐng)域最引人注目的大會，甚至可以說是丙肝“戰(zhàn)區(qū)”終場決戰(zhàn)的前夕。抗丙肝領(lǐng)域包括吉利德、艾伯維、施貴寶、默克、楊森制藥等大腕相繼閃亮登場，公布各自公司的最新臨床結(jié)果。4月11日，吉利德科學(xué)公布了sofosbuvir/ledipasvir全口服固定劑量的一個早期結(jié)果，對感染HIV和HCV的基因1型患者治療12周后全部達(dá)到持久病毒學(xué)應(yīng)答。艾伯維借這個肝病學(xué)領(lǐng)域參加人數(shù)最多、規(guī)模最大的活動之機(jī)充分造勢，在4月9日主持了名為“沒有丙肝的世界：夢想還是現(xiàn)實？”的一個衛(wèi)星座談會，4月10日，報告了SAPPHIRE-II 的更完整數(shù)據(jù)，并稱“實現(xiàn)了HCV 病毒學(xué)治療的最高幾率”。4月11日，還披露了SAPPHIRE-I 和 PEARL-I 研究的第三階段結(jié)果。4月10日，百時美施貴寶（BMS）公布了其daclatasvir/asunaprevir全口服組合的一項國際性III期研究（HALLMARK-DUAL）。這項全口服的丙肝治療方案對基因1b型的初治患者達(dá)到90%的SVR12。4月12日，楊森制藥的愛爾蘭研發(fā)中心除了公布其全口服的simeprevir/sofosbuvir二聯(lián)組合的部分最終結(jié)果，治療12或24周后分別取得93%和100%的持久病毒學(xué)應(yīng)答。之外還披露了一些基因4型丙肝患者的積極三期臨床結(jié)果。至此，250億美元丙肝市場的最終分配也日趨明朗。

【藥源解析】丙型肝炎病毒（HCV）是一種正鏈RNA病毒，含有六個基因類型。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球可能有高達(dá)1億7千萬人攜帶丙肝病毒，僅美國就有4百萬患者。所以丙型肝炎藥物市場是一個大餅，很多市場調(diào)查公司預(yù)計到2020年規(guī)模可能達(dá)到250億美元。

慢性丙型肝炎的治療目標(biāo)是清除病毒，從而可限制或防止并發(fā)癥的發(fā)生，成功治療的終點(diǎn)是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，定義為已停止治療后的24周時，血清中檢測不到丙肝病毒的 RNA。對于所有丙肝亞型，聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合方案依然是標(biāo)準(zhǔn)療法。采用該治療方案，各個基因類型的持久病毒學(xué)應(yīng)答率為別為GT1a：47%（初治患者）、28%（之前治療但無應(yīng)答患者），GT1b：53%（初治患者）、43%（之前治療但無應(yīng)答），GT2：78%（初治患者）、GT3：63%（初治患者）。

2011年，特拉潑維（telaprevir）和博賽潑維（boceprevir）兩種NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑被美國FDA批準(zhǔn)，從而使得HCV基因1型感染的治療有了三聯(lián)療法，即將這兩種蛋白酶抑制劑的其中一種與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用。盡管該三聯(lián)療法方案比無蛋白酶抑制劑的聚乙二醇干擾素和利巴韋林方案更有效，但既沒有改善聚乙二醇干擾素和利巴韋林的給藥途徑，也沒有減輕這兩種藥物原有的感冒狀和其它副作用，且治療也相當(dāng)復(fù)雜，還有許多藥物相互作用的潛在問題。

2013年12月6日，美國FDA批準(zhǔn)了吉利德科學(xué)的NS5B聚合酶抑制劑sofosbuvir（商品名：Sovaldi）上市，與利巴韋林聯(lián)用治療基因2型的丙肝患者且取得超過90%的持久病毒學(xué)應(yīng)答。至此首款全口服丙肝藥物面世。商場如戰(zhàn)場，吉利德在全口服抗丙肝戰(zhàn)區(qū)取得了首場勝利。但是sofosbuvir作為全口服藥物還要和利巴韋林聯(lián)合使用，而且治療占病人比例更多的基因1型患者（在美國占75%）還需要同時注射聚乙二醇干擾素。所以說sofosbuvir的上市只是全口服抗丙肝新藥研發(fā)對抗賽的開始，鹿死誰手在隨后的兩至三年內(nèi)才能見分曉。筆者從各藥廠的新聞發(fā)布稿或其他權(quán)威資料來源，整理了走在研發(fā)前面的全口服丙肝藥物的一些臨床結(jié)果供讀者參閱、比較。

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