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在晚期臨床開發(fā)的新一代抗體藥物

作者：呂順

4月11日，《自然綜述——新藥研發(fā)》（Nature Review Drug Discovery）在線發(fā)表James B. Evans和Basharut A. Syed的文章，匯總了在晚期臨床開發(fā)階段的新一代在研抗體藥物，其中包括抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、工程化抗體、多特異性抗體以及非免疫球蛋白配體等。這些在研抗體藥物有一多半以上依然是用于治療各種腫瘤。治療性抗體發(fā)展迅速，在2001年的全球銷售額只有40億美元，而去年的銷售額已經(jīng)攀升至570億美元。估計目前處于臨床開發(fā)至少有70個新一代在研抗體。

新一代抗體藥物：部分中期或晚期在研產(chǎn)品表

AMD：年齡相關(guān)性黃斑變性；AML：急性淋巴細胞白血病；CLL：慢性淋巴細胞白血病；CRPC：去勢抵抗前列腺癌；DLBCL：彌漫性大B細胞淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；MM：多發(fā)性骨髓瘤；NHL：非霍奇金淋巴瘤；sALCL：系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤；TTP：血栓性血小板減少性紫癜

1. 抗體藥物偶聯(lián)物

目前最多的在研新一代抗體當(dāng)屬抗體藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）。ADC是把單克隆抗體和高效細胞毒素通過不同結(jié)構(gòu)的接頭以共價鍵的形式連接到一起，充分利用了前者靶向、選擇性強，后者活性高，同時又消除了前者療效偏低和后者副作用偏大等缺陷。ADC包括抗體、接頭（linker）和細胞毒素（也經(jīng)常稱為效應(yīng)分子）三個組成部分。通過靶向特定抗原，ADC能有效地滲透到腫瘤組織，并被腫瘤細胞吞噬進入酶溶體，釋放效應(yīng)分子,有效地提高了抗體本身對癌細胞的殺傷力。首個抗體偶聯(lián)藥物gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg）由輝瑞開發(fā)并于2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細胞白血病，但由于不理想的療效和無法耐受的不良作用在2010年撤市。西雅圖遺傳的brentuximab vedotin（商品名：Adcetris）在2011年8月又通過FDA快速通道評審，代表了ADC藥物的真正成功。2013年抗體偶聯(lián)藥物再次取得突破，ImmunoGen和基因泰克的ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌，這是首個針對實體瘤的抗體偶聯(lián)藥物。相信在不久的將來，kadcyla將成為HER2陽性乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)療法。目前ADC藥物的開發(fā)是抗腫瘤研究的最大亮點之一，處于后期開發(fā)的抗體藥物偶聯(lián)物有g(shù)lembatumumab vedotin （CDX011）、pinatuzumab vedotin（RG7593）、polatuzumab vedotin（RG7596）、SAR3419等。

2.工程化抗體

因為到目前為止單克隆抗體只能注射給藥，所以改良半衰期和對特異抗原的親和力就顯得特別重要。修飾單克隆抗體Fc段的糖基化形式或氨基酸殘基可以調(diào)節(jié)Fc與效應(yīng)細胞FcγR的親和力，同時還能延長抗體的半衰期。2012年，Kyowa Hakko Kirin在日本上市了首個糖基化修飾的單抗mogamalizumab（商品名Poteligeo），用于治療成人T細胞白血病/淋巴瘤。通過其自主知識產(chǎn)權(quán)的Potelligent技術(shù)平臺，Kyowa Hakko Kirin另外還開發(fā)了其它3個在研的糖基化修飾抗體，分別是benralizumab、MEDI-551和ecromeximab（KW-2871）。Roche旗下的GlycoMab擁有另一個有效的工程化抗體技術(shù)平臺—Glycart，并在2013年推出了利妥昔單抗的me-better版：obinituzumab（GA101），用于治療慢性淋巴細胞白血病。除此之外，Mentrik/Eli Lilly的ocaratuzumab、LFB Biotech的roledumab也是糖基化修飾抗體。以XmAb技術(shù)平臺為代表的Fc氨基酸突變是另一種抗體工程化技術(shù)，依托這個技術(shù)開發(fā)的在研產(chǎn)品包括MOR208，目前在人體二期臨床實驗。

3. 多特異性抗體（Multispecific Antibodies）

多特異性抗體是指那些可以作用于多種抗原而不是一種抗原，即同時可以靶向多個靶點的抗體。通過基因工程構(gòu)建的IG類雙特異性或多特異性抗體可以在靶細胞和功能分子之間產(chǎn)生導(dǎo)向性的效應(yīng)功能。多特異性抗體不是一個新概念，但到目前為止還沒有一個產(chǎn)品獲得商業(yè)上的真正成功。即使如此，許多業(yè)內(nèi)專家還是認為多特異性，尤其是雙特異性抗體（Bispecific antibodies， BsAb）會不斷在免疫治療中得到更廣泛的應(yīng)用，是將來工程抗體的發(fā)展趨勢之一。Medarex生物制藥公司早在上世紀(jì)九十年代就開始開發(fā)多靶點抗體，但卻以失敗告終。德國的Fresenius和Trion生物制藥公司盡管得以在2009年把三靶點抗體catumaxomab（商品名Removab）推向市場，用于治療癌性腹水，但適用范圍較窄，銷售也很有限。目前多個公司開發(fā)了更有效的多靶點抗體研發(fā)平臺，它們包括安進的BiTE技術(shù)平臺、MacroGenics的DART以及Genmab的DuoBody技術(shù)平臺等。雖然多靶點抗體還未取得商業(yè)上的巨大成功，在研產(chǎn)品也沒有進入晚期臨床，但catumaxomab的上市驗證了這一技術(shù)，有望在近幾年有突破性進展。

4. 非免疫球蛋白配體和其它抗體

非免疫球蛋白配體不是抗體但能起到抗體類似的作用。到目前為止這類抗體類似物還未有進入晚期臨床，所以真正的商業(yè)成功還有待觀望。目前最受關(guān)注的非免疫球蛋白配體有Allergan制藥公司的錨蛋白重復(fù)蛋白（DARPin）AGN-150998（二期臨床）和施貴寶的CT-322（pegdinetanib）。除此之外，僅含有抗體中單個可變域片段的單域抗體（sdAb）近年來也受到投資者的關(guān)注。比如Ablynx公司開發(fā)的“納米抗體”（Nanobody）和完整的抗體一樣，它可以選擇性的和特定抗原結(jié)合。但分子量只有完整抗體的十分之一，大約有12－15kDa。因為分子量小，納米抗體對組織尤其是腫瘤的滲透速率要遠遠高于完整抗體，而且熱穩(wěn)定性好，在清潔劑和高濃度尿素環(huán)境下也穩(wěn)定。當(dāng)然，也由于分子量小，也更容易通過腎臟清除，因此其藥代動力學(xué)半衰期會相對短一些。目前在二期臨床開發(fā)的納米抗體有ALX-0061（艾伯維）、ozoralizumab（Ablynx）和caplacizumab（Ablynx）等。

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