葛蘭素史克albiglutide（Tanzeum）成為第三個獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的GLP-1受體激動劑

2014年4月17日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】4月15日，美國FDA批準(zhǔn)了英國葛蘭素史克公司的albiglutide注射液（阿必魯肽，商品名：Tanzeum）上市，用于單用或與胰島素、二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮聯(lián)用，治療II型糖尿病成人患者。在有二千多名II型糖尿病患者參與的8項晚期臨床實驗中，albiglutide單藥治療或聯(lián)用其它糖尿病藥物可改善患者的血紅蛋白A1c水平。Tanzeum的標(biāo)簽中有警示語，提示同一類藥物在嚙齒類動物的研究中觀察到甲狀腺腫瘤。然而，并不清楚Tanzeum是否會引起甲狀腺C-細(xì)胞腫瘤。Thomson Reuters分析師預(yù)計2018年該藥銷售額可達(dá)4.3億美元。消息發(fā)布當(dāng)日，倫敦股市葛蘭素史克股價上輕微上揚，至1547英鎊。

【藥源解析】美國有2400萬II型糖尿病患者，占診斷出的糖尿病患者數(shù)的90％以上。Albiglutide是繼阿斯利康的Byetta或Bydureon（Exenatide Injection，艾塞那肽注射液）和諾和諾德的Victoza（Liraglutide Injection，利拉魯肽注射液）分別在2005年和2010年上市以后美國FDA批準(zhǔn)上市的第三個GLP-1受體激動劑。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）有多重作用，不僅能促進胰島素的分泌能力，還可抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高糖素，并有減輕體重、改善β細(xì)胞功能和在動物模型中增加β細(xì)胞量的作用，可對II型糖尿病患者的代謝異常進行多方面的調(diào)控。腸促胰素引起的胰島素分泌能力約占全部胰島素分泌量的50~70%，且有葡萄糖濃度依賴的特點，故在調(diào)節(jié)血糖的同時，引起低血糖的風(fēng)險很低。所以GLP-1受體激動劑長期以來被認(rèn)為有很高的商業(yè)潛力。

目前上市的艾塞那肽注射液（Byetta）是短效GLP-1受體激動劑。每天早餐之前和晚餐之后一小時注射兩次，對延時胃排空作用較強，餐后血糖降低明顯。艾塞那肽是一個含有39個氨基酸殘基的多肽，其緩釋每周注射一次的長效制劑Bydureon在2012年被美國FDA批準(zhǔn)上市。Bydureon的療效不受注射時間及用餐的影響，且能保證全天24小時的血糖控制。而Byetta更能保障餐后血糖峰值在適當(dāng)范圍。

和全化學(xué)合成的艾塞那肽不同，利拉魯肽是通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的GLP-1類似物。適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，也可與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。盡管利拉魯肽和GLP-1有97%的氨基酸序列相等，但并不象GLP-1那樣很快被DPPIV代謝，皮下注射的藥物動力學(xué)半衰期達(dá)到13個小時，適用于每天一次給藥。

阿必魯肽是DPPIV耐受的GLP-1和重組HSA的融合蛋白，和利拉魯肽相比半衰期更長，達(dá)到4至7天，適合一周一次，甚至每兩周一次的給藥間歇。但是到目前為止，葛蘭素史克還沒能證明阿必魯肽和以上兩個上市GLP-1受體激動劑頭對頭相比在療效和安全性方面的優(yōu)勢。葛蘭素史克早在2013年1月14日就向FDA提交了albiglutide的生物制品許可申請（BLA），但因為對甲狀腺C細(xì)胞癌的隱患被FDA推遲了處方藥用戶收費法（PDUFA）的日期至2014年4月15日。考慮到尤其在給藥間歇方面的區(qū)分，雖然albiglutide是GLP-1類糖尿病藥物的遲到者，分析人士認(rèn)為albiglutide可能也會成為GLP-1激動劑市場的主要產(chǎn)品之一，其銷售峰值至2018年可達(dá)4.3億美元。這個數(shù)字雖然還遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Victoza在2013年的20億美元銷售額，但已經(jīng)高過Byetta和Bydureon去年的銷售總額了。

和阿必魯肽相比，業(yè)界更看好禮來的在研長效GLP-1類似物dulaglutide，頭對頭實驗已經(jīng)證明dulaglutide的有效性不劣于liraglutide。賽諾菲的每日一次GLP-1受體激動劑lixasenatide是阿必魯肽的另一個競爭對手，雖然因心血管隱患被FDA推遲評審，估計在2015年lixasenatide會被重新申報。如果不出意外在2016年被批準(zhǔn)，分析師預(yù)計銷售峰值將達(dá)4.5億美元。當(dāng)然，監(jiān)管部門對me-too新藥的門檻越來越高，這些后來者將來是否能取得預(yù)期的回報還需拭目以待。

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