諾華Zykadia（ceritinib）是首個采用中期臨床結(jié)果申報并獲得FDA批準(zhǔn)的“突破性藥物”

2014年5月5日 | Filed under: 要聞點評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】4月29日，美國FDA通過加速審批通道（accelerated approval）批準(zhǔn)了諾華的二代ALK抑制劑Zykadia（通用名：ceritinib，代號：LDK378）上市，用于治療Xalkori（Crizotinib Capsules，克唑替尼膠囊）治療失敗或不能耐受的ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。Zykadia是繼輝瑞的Xalkori之后獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的第二個ALK抑制劑，也是首個采用中期臨床結(jié)果申報并獲得FDA批準(zhǔn)的“突破性藥物”，比FDA預(yù)期的批準(zhǔn)時間提前了4個月。

【藥源解析】美中藥源在2月2日曾經(jīng)報道，諾華充分利用了ceritinib獲得美國FDA“突破性藥物”資格帶來的優(yōu)惠，在得到三期臨床結(jié)果之前，直接采用中期的臨床數(shù)據(jù)申報上市（NDA）。事實證明，這個策略再一次獲得成功，而且還比FDA完成藥物評審的預(yù)期日期2014年8月24日，即處方藥用戶付費目標(biāo)日期提前了4個月。Ceritinib是自FDA在2012年開始推行“突破性藥物”評審以來獲得批準(zhǔn)上市的第四款“突破性藥物”，是第一個采用中期臨床結(jié)果申報并獲得FDA批準(zhǔn)的“突破性藥物”。其它三個獲得FDA批準(zhǔn)的“突破性藥物”分別是Gazyva、Imruvica和Sovalldi，但這些都是通過積極的三期臨床結(jié)果才獲得FDA批準(zhǔn)的。

Ceritinib是每天一次口服的膠囊劑，推薦劑量為750毫克/天。支持這次FDA申報的二期臨床實驗招募了163例crizotinib耐藥或不耐受的患者，總應(yīng)答率（ORR）為54.6%，其中包括1.2%的完全應(yīng)答和53.4%的部分應(yīng)答，持續(xù)應(yīng)答時間為7.4個月。不良反應(yīng)包括胃腸道副作用（腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛）、肝毒性、間質(zhì)性肺病、QT間期延長、高血糖、心動過緩、以及胚胎胎兒毒性等。

發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)的分子靶點是現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)的關(guān)鍵，也是新藥開發(fā)的最大瓶頸。EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白是近年來發(fā)現(xiàn)的為數(shù)不多的確認(rèn)靶點之一。但是ALK陽性的患者比例較低，只占非小細(xì)胞肺癌患者總數(shù)的4-5%，而且在2011年美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了輝瑞的Xalkori上市。即使如此，還是有很多藥廠跟進，目前至少有6個在研項目處于臨床開發(fā)階段。這些以ceritinib為首的二代ALK抑制劑主要針對那些對Xalkori耐藥或不能耐受的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。諾華為了爭得二代ALK抑制劑的首創(chuàng)地位，利用了FDA能給予的所有優(yōu)勢，包括“突破性藥物資格”（Breakthrough Therapy designation）、優(yōu)先評審（Priority Review）、加速批準(zhǔn)（accelerated approval）和孤兒藥資格（orphan drug designation）。并成功地通過中期臨床結(jié)果申報上市，且比處方藥用戶付費目標(biāo)的日期提前4個月。

筆者以為Xalkori和Zykadia是創(chuàng)新藥和已知機理新藥開發(fā)的兩個典型。前者的立項依據(jù)是顯然的，代表著個體化治療的重大突破。而后者也解決了前者耐藥或不能耐受的關(guān)鍵問題，符合支付方支付高額藥價的要求。雖然ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者在美國不足1萬例，考慮到高達(dá)十?dāng)?shù)萬美元的藥價，Xalkori的銷售峰值會接近10億美元，而Zykadia也能得到前者一半的銷售額。

開發(fā)共價鍵/不可逆抑制劑是克服蛋白激酶抑制劑耐藥的一個常見手段。但是ceritinib和克唑替尼（crizotinib）一樣，是可逆性的間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)能選擇性地抑制EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的表達(dá)。如下圖所示，雖然這兩個化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有較大差別，但抑制ALK的模式應(yīng)該類似，所以到目前為止還不清楚ceritinib避免耐藥的分子機理。