FDA授予默克Lambrolizumab和阿斯利康Olaparib優(yōu)先審查資格，首創(chuàng)PD-1和PARP抑制劑呼之欲出

2014年5月7日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】：5月6日，制藥巨頭默克宣布，美國FDA授予其PD-1抑制劑lambrolizumab（MK-3475）優(yōu)先審查資格（Priority Review Designation），用于治療轉(zhuǎn)移性或無法手術(shù)的，且之前采用Ipilimumab治療仍有進(jìn)展的黑色素瘤患者。處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）的目標(biāo)日期定為2014年10月28日。5月1日，F(xiàn)DA授予阿斯利康的PARP抑制劑olaparib的優(yōu)先審查資格，其PDUFA目標(biāo)日期為2014年10月3日。Lambrolizumab和Olaparib都是通過中期臨床結(jié)果申報(bào)，并被FDA接受。如果獲得批準(zhǔn)，Lambrolizumab將是又一個(gè)采用中期臨床結(jié)果申報(bào)且獲得批準(zhǔn)的“突破性藥物”。

【藥源解析】：《美中藥源》不久前曾以lambrolizumab（MK-3475）為例，詳細(xì)討論象默克那樣的制藥巨頭是如何快速、高效地參與競爭激烈的新藥開發(fā)項(xiàng)目，怎樣通過整合資源、加大投入、獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)所有可能的支持等多種途徑積極創(chuàng)造機(jī)會(huì)，最終快速贏得市場競爭，把投資迅速轉(zhuǎn)化為商業(yè)利潤。

毋庸置疑，癌癥的免疫療法是當(dāng)下最熱門也是競爭最激烈的新藥開發(fā)領(lǐng)域之一。施貴寶、默克、羅氏是這個(gè)領(lǐng)域的強(qiáng)勁競爭選手，其中施貴寶的抗PD1全人源IgG4單克隆抗體nivolumab一直處于領(lǐng)先地位，已經(jīng)在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等領(lǐng)域顯示良好的臨床療效，多個(gè)三期臨床實(shí)驗(yàn)也正在緊鑼密鼓地進(jìn)行。而且其抗CTLA-4單抗ipilimumab在2011年被美國FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Yervoy），進(jìn)一步加強(qiáng)了施貴寶的競爭優(yōu)勢。

不得不承認(rèn)和nivolumab相比，默克的lambrolizumab無論從臨床開發(fā)的啟動(dòng)時(shí)間還是進(jìn)度都要落后許多。因?yàn)槭讋?chuàng)新藥對(duì)占有市場份額的絕對(duì)優(yōu)勢以及對(duì)PD-1抑制劑的信心，默克再次顯示了老牌制藥勁旅的實(shí)力。為了超過施貴寶，lambrolizumab的一個(gè)一期臨床就招募了極其罕見的1000病例，顛覆了一期臨床主要評(píng)價(jià)藥物的耐受性等傳統(tǒng)開發(fā)模式，目標(biāo)直接通過早期臨床快速上市。除此之外，還積極和FDA溝通，充分利用了所有的現(xiàn)有政策支持，其中包括“突破性藥物資格”、優(yōu)先評(píng)審、加速批準(zhǔn)，以及和這些政策支持偕同帶來的優(yōu)惠—“滾動(dòng)申報(bào)”（Rolling Submission）。今年1月14日在完成關(guān)鍵性臨床實(shí)驗(yàn)之前就向FDA提交了“生物制品上市許可申請”（BLA）。再者因?yàn)槟虸pilimumab的轉(zhuǎn)移性的或無法手術(shù)的黑色素瘤無藥可用，5月6日，美國FDA授予了lambrolizumab（MK-3475）的優(yōu)先審查資格。預(yù)計(jì)今年10月28日FDA將決定評(píng)審結(jié)果。如果獲得批準(zhǔn)lambrolizumab將成為第一個(gè)上市的PD-1抑制劑。商業(yè)運(yùn)作方面默克也沒有停留在單方/單適應(yīng)癥上，而是迅速與葛蘭素，安進(jìn)，輝瑞和Incyte等四個(gè)公司簽署了合作協(xié)議，分別與這些公司的其它抗癌藥物聯(lián)用尋求包括肺癌、腎癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的新療法。

相比之下施貴寶在癌癥免疫療法的終場角逐中表現(xiàn)欠佳。除了沒有充分利用其領(lǐng)先的開發(fā)優(yōu)勢以外，對(duì)首選的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的臨床結(jié)果好象也底氣不足。雖然在4月底也采用默克同樣的“Rolling Submission”，和默克相比這不僅晚了許多，預(yù)計(jì)要到年底才能完成申報(bào)，而且對(duì)披露臨床結(jié)果的時(shí)間也摭摭掩掩。一失足成千古恨，部分分析師認(rèn)為這個(gè)失利將明顯影響其股市表現(xiàn)。

和PD-1抑制劑的開發(fā)相比PARP抑制劑的研發(fā)顯得更曲折。雖然早在上個(gè)世紀(jì)九十年代初PARP抑制劑就開始用于開發(fā)治療心血管疾病，直到二十一世紀(jì)初才用作化療或放療的增敏劑。輝瑞的Rucaparib開始一直處于領(lǐng)先的開發(fā)地位。自2005年兩篇開創(chuàng)性的關(guān)于“合成致死理論”的研究論文在《自然》雜志發(fā)表以后，PARP抑制劑的開發(fā)才引起制藥業(yè)更多的重視。PARP一度成為抗腫瘤領(lǐng)域最重要的靶點(diǎn)之一。至少有7個(gè)小分子化合物進(jìn)入不同階段的臨床實(shí)驗(yàn)，其中包括Iniparib、Rucaparib,、Olaparib、Veliparib、Niraparib、 CEP-9722和BMN-673。阿斯利康后來居上，但在2011年底，因?yàn)槠銹ARP抑制劑olaparib的二期臨床結(jié)果不理想，決定停止其PARP抑制劑的開發(fā)。隨后輝瑞和默克也相繼取消PARP抑制劑的開發(fā)計(jì)劃。時(shí)隔一年峰回路轉(zhuǎn)，阿斯利康經(jīng)過篩選包括BRCA基因突變等亞組發(fā)現(xiàn)，這個(gè)二期臨床結(jié)果完全沒有想象的糟糕，對(duì)BRCA基因突變患者的無進(jìn)展生存期提高了8個(gè)多月，遠(yuǎn)高于將項(xiàng)目向前推進(jìn)的最低限度值。而且其它多個(gè)PARP抑制劑顯示積極療效，其中就包括Tesaro公司從默克收購的Niraparib、Clovis Oncology公司從輝瑞收購的Rucaparib、以及BioMarin公司從Lead Pharmaceutical收購的BMN-673。所以2013年9月4日，阿斯利康宣布重新啟動(dòng)其olaparib包括兩項(xiàng)研究的三期臨床，并以中期臨床結(jié)果向美國FDA和歐洲EMA申報(bào)上市。5月1日，F(xiàn)DA授予阿斯利康的PARP抑制劑olaparib的優(yōu)先審查資格。至此，首個(gè)上市PARP抑制劑呼之欲出。

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