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談新藥研發(fā)的市場大氣候和企業(yè)微環(huán)境（一）

作者：呂順

新藥研發(fā)是一個極為復(fù)雜的系統(tǒng)工程，可能是人類最復(fù)雜的智力活動。無論是過去、現(xiàn)在、還是將來，制藥企業(yè)一直探索、反省，試圖進一步提高藥廠的研發(fā)效率。而市場研究公司也屢屢回顧過去，通過統(tǒng)計、模擬，分析歷史上新藥研發(fā)的得失，并從中萃取有用的信息，及時幫助企業(yè)調(diào)整投資方向。和任何一個行業(yè)一樣，新藥研發(fā)無論有多難，總有成功的企業(yè)，尤其是隨著世界人口的增長和老齡化征服疾病的社會價值也在不斷增加。美中藥源準備在以后的一段時間里從市場大環(huán)境到企業(yè)的具體情況，分析一個企業(yè)如何根據(jù)醫(yī)藥市場的整體來定位，討論如何在挑戰(zhàn)中發(fā)現(xiàn)契機。

（一） 從2013年美國醫(yī)藥市場看全球新藥開發(fā)發(fā)展走向

大氣候影響小環(huán)境，聰明和愚蠢的區(qū)別在于前者能從別人的失敗中吸取教訓(xùn)，而后者甚至無法從自己的失誤中自拔。所以一個藥企的投資方向、研發(fā)重點和開發(fā)策略既要強調(diào)創(chuàng)意，也要關(guān)注市場的變化，還隨時吸取同行成功的經(jīng)驗和失敗的教訓(xùn)，并根據(jù)科學(xué)進展和臨床結(jié)果進行調(diào)整。在回顧過去的同時探討市場的發(fā)展趨勢。知名市場研究公司IMS Health在4月15日發(fā)布了2013年醫(yī)藥市場的一些統(tǒng)計數(shù)據(jù)，比如美國2013年處方藥支出為3292億美元，相比2012年增長了3.2%，這是三年來出現(xiàn)的首次反彈。但是醫(yī)藥市場的增長幅度和過去20年相比依然保持在較低水平。為何醫(yī)藥市場在藥價日益上升的同時依然停滯不前，甚至出現(xiàn)萎縮？能否從今天的醫(yī)藥銷售結(jié)構(gòu)預(yù)測將來新藥研發(fā)活動的特點和走向？下面根據(jù)IMS Health的2103年市場數(shù)據(jù)，分析未來醫(yī)藥市場發(fā)展的一些特點。

1、支付方對未來醫(yī)藥市場尤其是醫(yī)藥的定價和銷售影響越來越大。根據(jù)IMS Health 4月15日發(fā)布的數(shù)據(jù)，在所有未支付的處方藥當中，約三分之二的處方是因為醫(yī)保拒絕支付被取消，其中最主要的拒絕原因是醫(yī)生的處方?jīng)]有嚴格按照監(jiān)管部門批準的適應(yīng)癥覆蓋范圍，以及患者沒有優(yōu)先使用仿制藥而非品牌藥等。另外三分之一是患者因各種原因不愿使用。這些數(shù)據(jù)和逐年提高的仿制藥使用率和日益降低的品牌藥支出相吻合。支付方通常包括政府部門、各類保險公司和醫(yī)療基金等。美國的公共醫(yī)療保健費用自上個世紀五十年代開始迅速增長，使政府和社會保障機構(gòu)不堪重負，因此美國國會早在1979年就開始責成其技術(shù)評定局對公共醫(yī)療費用進行成本效用分析，限制使用一些療效一般但價格高昂的藥品。英國的國家衛(wèi)生和保健研究院（NICE）更根據(jù)臨床療效和價格兩個因素制定新藥使用指南，并以此為依據(jù)拒絕支付多款新藥。最近一個例子是在4月22日公布的一份征求意見稿中，因為不足以證明其每位患者高達9萬英鎊（大約15萬美元）的“高成本”是合理的，建議公共醫(yī)保（NHS）拒絕支付羅氏的乳腺癌新藥Kadcyla（通用名：trastuzumab emtansine）。盡管該藥是治療HER2陽性乳腺癌的“突破性藥物”，和現(xiàn)行標準（lapatinib加capecitabine）相比，能延長晚期患者接近6個月的生命。如果羅氏不能按照NICE要求大幅下調(diào)Kadcyla在英國的藥價，則該藥在2016年3月以后可能無法繼續(xù)在英國銷售。美國最大的保險公司UnitedHealthcare最近也試圖和艾伯維協(xié)商，下調(diào)艾伯維即將上市的抗丙肝三聯(lián)組合的定價，以便挑起和吉利德的重磅炸彈Sovaldi的惡性競爭。所以，在將來的新藥開發(fā)活動中，和現(xiàn)行治療標準的“有效區(qū)分”越來越重要，否則很難承受來自政府、醫(yī)保、醫(yī)生甚至患者的多重壓力。藥廠對藥品定價的“一言堂”年代大概一去不復(fù)返了。

2、主要適應(yīng)癥藥物持續(xù)占據(jù)銷售的半壁江山但部分領(lǐng)域變化較大。在2013年，抗腫瘤、降糖、精神病、呼吸系統(tǒng)以及止疼等前五大類藥物持續(xù)占據(jù)醫(yī)藥銷售的重要份額，分別為279、243、238、204和187億美元，總和達到醫(yī)藥銷售總額的三分之一。和2012年相比抗凝血和調(diào)脂藥物的銷售大幅下滑，分別下降了22%和21%。治療精神病、呼吸系統(tǒng)、降血壓、多動癥等疾病藥物的銷售也有所下降。考慮到新藥開發(fā)長達十余年的周期，研發(fā)活動的變化通常要到10年以后才能反映到銷售上。說明之前藥廠對新型抗凝血、抗血小板聚集等心血管藥物的開發(fā)雖然投入較大，但市場表現(xiàn)遠不如預(yù)期。對治療阿爾茨海默癥、抑郁、焦慮、精神分裂、帕金斯式癥等疾病的藥物開發(fā)也沒有重大進展。因為這些疾病的復(fù)雜性限制了人類對這些疾病的認識，這類新藥開發(fā)既耗時耗力，而且只是輕微改善療效或安全性的藥物已經(jīng)無法得到藥監(jiān)和支付部門的認同。所以大部分大藥廠已經(jīng)開始遠離這些投入和回報不成比例的領(lǐng)域。相反，治療多發(fā)性硬化癥、自身免疫和腫瘤等專科適應(yīng)癥藥物在2013年為銷售額的增長貢獻了68%，共68億美元，甚至成為讓醫(yī)保費用上漲的重要原因。

表1：2013年美國不同治療領(lǐng)域藥物花費及增長率

數(shù)據(jù)摘自IMS Health。

3、孤兒藥比例明顯增加。2013年在美國開始銷售的36個新分子實體（NME）當中，有17個是孤兒藥，比2012年上市的孤兒藥多出一倍以上。而過去5年中美國FDA一共批準了53個孤兒藥，也幾乎是前五年的一倍。未滿足的治療需求和提高患者的生活質(zhì)量是促使監(jiān)管部門批準孤兒藥的主要原因。比如干粉吸入式妥布霉素（tobramycin）是治療囊性纖維化（CF）銅綠假單胞菌（PA）的首個干粉吸入式抗生素，解決了之前需要復(fù)雜的存儲和管理條件的霧化器治療。每天一次注射的短腸綜合征的藥物teduglutide解決了之前的每天長達12小時靜脈注射液和腸外營養(yǎng)，明顯地提高了患者的生活質(zhì)量。每天注射兩次的Signifor（通用名：pasireotide diaspartate）的上市，代表著庫欣病的治療向前跨越了一大步，用于治療那些因無法手術(shù)治療的因皮質(zhì)醇在體內(nèi)生產(chǎn)過剩引起的良性垂體瘤。凝血酶原復(fù)合物Kcentra被批準用于因使用比如抗凝血藥物華法林等引起的大出血的解藥,處理因為必要使用抗凝血因子時因大出血造成的緊急事件。“超級孤兒藥”（Ultra-Orphan）是指那些一年的患者數(shù)只有幾千人的藥物。而2013年就推出了針對純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH，mipomersen和lomitapide）、肺動脈高壓（PAH）、血友病（rixubis）、耐多藥結(jié)核病（bedaquiline）和慢性粒細胞白血病或費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（ponatinib）等的藥物。其中rixubis是過去15年美國FDA批準的唯一新型重組因子IX而且是治療預(yù)防性和治療偶發(fā)性血友病B的唯一藥物。

相比重磅藥物聚集的大眾藥物而言，孤兒藥通常針對基因變異單一的患者群，更容易觀察到明顯的療效。再加上很多罕見病無藥可用，藥監(jiān)和支付部門也更愿意批準和支付高額藥價，這使很多孤兒藥都成了大產(chǎn)品，比如很多孤兒藥收費高達20-30萬美元/年，這樣的藥物只要5000病人就可以達到10億美元的年銷售額。在無可用藥物和高藥價這兩個主要因素的引誘下，大量研發(fā)資本將會持續(xù)流向罕見病藥物的開發(fā)。再加上多種疾病從分子生物學(xué)角度被進一步分組、細化，這些患者亞群的人數(shù)越來越少，導(dǎo)致未來開發(fā)更多的孤兒藥。

5、全球創(chuàng)新藥研發(fā)活動增加但漸漸遠離大眾疾病領(lǐng)域。在2013年上市的只有7個屬于全新機制的創(chuàng)新藥，和前一年的11個相比有所減少。因為新藥的開發(fā)活動和銷售有長達十多年的滯后，所以這個結(jié)果并不表明今天創(chuàng)新藥開發(fā)活動的降低。相反，因為監(jiān)管部門和支付方對已知作用機理新藥開發(fā)的要求日趨嚴格，全球制藥巨頭已經(jīng)漸漸離開me-too藥的開發(fā)領(lǐng)域，投資的重心越來越向全新機制的創(chuàng)新藥方向偏移。在過去的一年里針對大眾常見病的研發(fā)活動也逐漸減少。一方面因為現(xiàn)在大多常見病已有一些有效藥物，而只是輕微改善療效或安全性的藥物已經(jīng)無法得到藥監(jiān)部門的承認。另一方面因為大眾疾病患者人群的背景復(fù)雜，通常需要大型的臨床實驗才能驗證其療效和安全性。所以這類藥物的開發(fā)十分耗時耗力，這些達到注冊要求的臨床實驗動輒幾億美元，令大藥廠也感到力不從心。除此之外這些常見病通常是慢性病，所以藥物的安全性門檻通常更高。比如現(xiàn)在的糖尿病和減肥藥物必須排除心臟病風險，而這類昂貴的安全性實驗通常是在本來已經(jīng)很昂貴的療效實驗之外的附加要求。再者大眾疾病通常有多種藥物選擇，除非療效、安全性和給藥的便攜性遠遠優(yōu)于現(xiàn)有療法，否則無法獲得支付方的認可，這些都導(dǎo)致這類新藥開發(fā)的投資和回報不成比例。

6、醫(yī)藥市場增長將繼續(xù)低迷，專科疾病份額持續(xù)提高。受到經(jīng)濟危機的重創(chuàng)，美國經(jīng)濟雖然開始復(fù)蘇，但依然處于較低水平的增長。而公共醫(yī)療的保健費用卻一直處于極高的水平，政府、保險公司和社會保障機構(gòu)早已不堪重負，無法承受更高的醫(yī)療費用。所以未來醫(yī)藥市場還會持續(xù)低迷，在保證消費總額相等的同時趨向追求格局的變化，達到健康需求和衛(wèi)生資源供求矛盾的平衡。所以盡管和2012年相比，2013年因?qū)＠麘已陆o美國醫(yī)藥市場的影響要小得多，從2012年的290億美元降至2013年的190億美元，再加上因藥價上升而得到的40億美元的額外收益，但為醫(yī)藥支付的總額還是處于和2012年幾乎同等的水平。總的趨勢是支付方對那些有多種選擇的藥物收費還會進一步壓榨，余額用于支付那些療效很好但價格更高的優(yōu)質(zhì)藥品。比如吉利德2013年12月上市的全口服抗丙肝藥物Sovaldi（通用名：sofosbuvir）就是一個典型例子。美國有超過400萬慢性丙型肝炎患者，且每年導(dǎo)致大約15000名患者死亡。HCV之前的標準療法包括48周的含聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）/利巴韋林（RBV）的治療方案，這些方案不僅療效一般，且具有包括感冒樣癥狀的多種副作用，還與其它藥物具有用藥禁忌。Sovaldi是首個獲批的全口服丙肝治療方案，用于聯(lián)合利巴韋林治療基因2型和基因3型慢性丙型肝炎的成人患者。Sovaldi不僅用藥方便（一日一次口服）、療程短（12周）、和產(chǎn)生副作用的幾率大幅下降，而且治愈率也遠遠高于PEG-IFN/ RBV療法。所以盡管該藥每片售價1000美元，第一季度的處方數(shù)還是高于2011年創(chuàng)新丙肝藥物Incivek上市時同等時期的一倍以上，第一季度銷售額高達23億美元，年銷售額有望最終沖擊高達100億美元的天文數(shù)字。毋庸置疑，如果考慮到Sovaldi在療效、安全性、療程以及給藥便攜性方面的附加值，和現(xiàn)行丙肝療法相比，Sovaldi按照單位治愈率的收費并非離譜，但是如果全美每個丙肝患者都接受該藥治療，總費用將超過3000億美元，不僅支付方難以承受，甚至可能最終給現(xiàn)行保健系統(tǒng)造成毀滅性的打擊。所以美國支付方將來對Sovaldi包括延時治療、價格控制等限制是必然的，即使如此，已經(jīng)明顯影響到將來藥品銷售的格局。所以，在醫(yī)療花費增長緩慢的壓力下，廠家必須用高品質(zhì)的產(chǎn)品去爭奪有限的資源。高品質(zhì)/高藥價的支付模式加上醫(yī)療花費總量相對恒定的現(xiàn)實決定了價值平庸的藥物將被擠出藥品市場。有限的醫(yī)療預(yù)算會被少數(shù)真正有價值的藥品所瓜分，這個大趨勢將對未來制藥工業(yè)的項目選擇產(chǎn)生深遠影響。

表2：2013年全球不同治療領(lǐng)域藥物花費及增長率

數(shù)據(jù)摘自ACS Chem. Neurosci. 2014, 5, 250?251（dx.doi.org/10.1021/cn500063v）。

7、全球不同治療領(lǐng)域的醫(yī)藥花費及次序和美國相比稍有不同。和2012年相比，全球醫(yī)藥銷售額在2013年增長了4.5%，從前一年的8746億美元增長到2013年的8571億美元。不同治療領(lǐng)域的藥物花費及增長率和美國相比類似，但抗生素、降血壓、止疼以及皮膚用藥等銷售額的次序差別較大。比如抗生素從美國銷售額的排名第14一躍成為全球銷售額第5。這和發(fā)達國家對抗生素使用的嚴格控制一致。在銷售額占前10名的處方藥當中生物藥和小分子藥平分秋色，各占5個。中樞神經(jīng)類藥物的銷售額和2012年相比持續(xù)走高，占有全球銷售額前10名當中的兩個。當然，這并不表明CNS類藥物研發(fā)活動的成功，相反，正如以上所說的，止痛、抑郁、焦慮、精神分裂、帕金斯式癥幾乎沒有什么太重要的進展，以前這些所謂重磅炸彈藥物聚集的領(lǐng)域如今已經(jīng)是門可羅雀。受到來自中國、印度、巴西、和俄羅斯市場的帶動，相信全球醫(yī)藥市場的增長繼續(xù)高于美國，IMS Health預(yù)測到2017年全球銷售額將逼近12000億美元。尤其是中國醫(yī)藥市場在未來的三年里平均增長將高達14-17%。這樣一個龐大的全球市場，加上各地區(qū)監(jiān)管、文化、消費習(xí)慣、醫(yī)生水平等復(fù)雜因素的影響，不可能每個戰(zhàn)略都適合所有市場。有些產(chǎn)品，尤其是治療終點明確的藥物如抗癌藥會在全球市場有相對一致的表現(xiàn)，但很多產(chǎn)品會在不同市場有截然不同的競爭力。藥品的區(qū)域化既是機會也是挑戰(zhàn)。

待續(xù)：（二）現(xiàn)代制藥企業(yè)的主要經(jīng)營模式和開發(fā)特點

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