Palbociclib的PALOMA-1二期臨床結(jié)果獲得FDA認同，有望成為首個上市的CDK4/6抑制劑

2014年5月19日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】輝瑞公司5月16日宣稱，美國FDA同意依據(jù)其CDK4/6抑制劑palbociclib的一個二期臨床結(jié)果（PALOMA-1實驗）論證其療效和安全性，這樣輝瑞不必等待更大的晚期臨床實驗結(jié)果，早在今年第三季度即可向FDA申報上市，作為一線用藥和來曲唑聯(lián)合使用，治療雌激素受體（ER）陽性、人類表皮生長因子受體-2（HER2）陰性，絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌患者。從而有望領(lǐng)先包括禮來的bemaciclib和諾華的Lee 011等同類產(chǎn)品，成為首個上市的CDK4/6抑制劑。在這個含有165名雌激素受體（ER）陽性、人類表皮生長因子受體-2（HER2）陰性，絕經(jīng)后婦女乳腺癌患者的隨機、國際多中心實驗中， palbociclib和來曲唑（letrozole）聯(lián)合用藥組（84位患者）無進展生存期的中位數(shù)幾乎是來曲唑?qū)φ战M（81位患者）的兩倍，從10.2個月延長至20.2個月。聯(lián)合用藥組總生存期的中位數(shù)是37.5個月，長于來曲唑單藥組的33.3個月，但不具統(tǒng)計學顯著區(qū)分。這個PALOMA-1實驗結(jié)果將在第50屆（2014年）美國臨床腫瘤年會上公布（Abstract# CT101）。

【藥源解析】CDK4/6抑制劑的開發(fā)是本次ASCO除了免疫哨卡抑制劑之外最大的亮點之一，也是輝瑞的最重要晚期臨床開發(fā)之一。Palbociclib在2013年4月獲得美國FDA的"突破性藥物”稱號。

以上的PALOMA-1實驗結(jié)果4月6日曾在美國癌癥協(xié)會年會（AACR）上報道，雖然聯(lián)合用藥組的總生存期優(yōu)于來曲唑單獨用藥組，但未達到統(tǒng)計學顯著區(qū)分，而抗腫瘤新藥要么能延長病人壽命或改善患者的生活質(zhì)量，當時藥源以為FDA會要求輝瑞等到正在進行的兩個更大的臨床實驗結(jié)果出來之后再申請上市。實際上據(jù)ISI首席分析家Mark Schoenebaum的一項調(diào)查，100個職業(yè)投資者只有15%認為這個二期數(shù)據(jù)可以用來申請上市，所以上周五收到輝瑞的消息有些突然。延長總生存期幾乎是現(xiàn)今抗腫瘤藥物上市的必要條件。當然，PALOMA-1實驗到目前為止的死亡人數(shù)只有61人，希望這個趨勢能夠持續(xù)，且能轉(zhuǎn)化到更大的患者群。

雖然輝瑞現(xiàn)在幾乎動用了從監(jiān)管到技術(shù)的一切可能利用的資源來推進palbociclib的研發(fā)進展，這個藥至少被輝瑞放在架子上5年未動。Palbociclib早在2000年由Park-Davis公司研發(fā)，在2002年就已經(jīng)批準臨床開發(fā)。結(jié)果Park-Davis被輝瑞收購之后不斷重組，直至2007年才重新受到重視，而且這并不是因為細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑有了任何重大進展。Palbociclib是公司重組導致開發(fā)滯后的典型案例，也是很多人認為輝瑞最近試圖收購阿斯利康可能帶來的惡果之一。實際上palbociclib的開發(fā)才推動了CDK研究領(lǐng)域的發(fā)展。2013年，palbociclib的開發(fā)獲得重大突破，在一個二期臨床實驗中palbociclib聯(lián)合用藥和來曲唑單獨用藥相比，中位無進展生存期從單獨用藥的7.5個月延長至26.1個月。因此，2013年4月，獲得獲得美國FDA“突破性藥物”稱號，這也是美國FDA自2012年7月進一步拓展“創(chuàng)新與安全法案”以來授予的第四個“突破性療法”，且是唯一一個未上市的實驗藥獲得該項殊榮。華爾街時報甚至預測palbociclib會成為年銷售達到100億美元的超級產(chǎn)品。

其它兩個有潛力和palbociclib一較短長的CDK4/6抑制劑包括禮來的bemaciclib和諾華的LEE 011，前者在早期臨床中單獨用藥顯示療效而且耐受性似乎更好，后者被諾華公司認為足以與palbociclib相媲美。

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