阿斯列康總結(jié)研發(fā)經(jīng)驗教訓(xùn)

2014年5月20日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

本期的《Nature Review Drug Discovery》刊登了一篇阿斯列康總結(jié)研發(fā)經(jīng)驗教訓(xùn)的文章，分析了該公司2005-2010年間在研產(chǎn)品和整個制藥工業(yè)的對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿斯列康在研產(chǎn)品臨床前和一期臨床的成功率高于業(yè)界平均值，但關(guān)鍵的二期、三期臨床成功率卻顯著低于業(yè)界平均值。尤其是概念驗證的二期臨床，業(yè)界平均成功率為29%，而阿斯列康只有15%。作者由此總結(jié)提高研發(fā)成功率必須做到六正確：即正確的靶點、正確的人群、正確的組織暴露、正確的安全窗口、正確的市場潛力、和正確的研發(fā)文化。

最近阿斯列康的研發(fā)成功率一直不理想。福布斯的分析家分析1997-2011年各大藥廠投入和產(chǎn)出時發(fā)現(xiàn)阿斯列康效率最低，這段時間投入平均每120億美元才上市一個新藥。所以我估計公司內(nèi)部肯定也在尋找問題結(jié)癥，這篇文章極可能源自這個自省工程。

文章首先承認(rèn)依靠數(shù)量是個錯誤策略。這個想法十分簡單，既然每10個進入臨床的藥物才有一個上市，那咱就多往臨床里放新藥，希望產(chǎn)出也增加。這曾經(jīng)是惠氏研發(fā)總監(jiān)Robert Ruffalo在本世紀(jì)初大肆宣稱的一個模式。從表面上看這個策略很愚蠢，增加臨床化合物數(shù)目很容易，只要降低標(biāo)準(zhǔn)。但實際上這個策略是有一定深層意義的，如果做得正確確實有可能增加成功率。一個最核心的因素是由于生物體系的復(fù)雜性，對于新靶點、多數(shù)情況下只有到二期臨床我們才能知道一個項目是否可行。比如現(xiàn)在火爆的BTK抑制劑Ibrutinib和PI3K亞型p110-d抑制劑Idelalisib臨床前并無顯赫之處，甚至如日中天的PD-1抑制劑也被埋沒多年。所以如果能合理分配風(fēng)險、正確選擇項目組成這個數(shù)量模式是有一定優(yōu)勢的。但顯然這個模式也很容易被濫用。最常見的就是同一個項目有多個候選化合物。文中提到他們一個靶點最多有7個候選臨床化合物，結(jié)果因為同一毒性原因失敗。這就明顯是浪費了。

他們的主要發(fā)現(xiàn)和以前的類似分析并無太大出入，核心問題是對候選藥物要求過低，比如對臨床前毒性信號視而不見，希望不會在病人身上重現(xiàn)；即使療效信號不明顯也繼續(xù)推進希望奇跡發(fā)生等常見錯誤。比較重要的具體發(fā)現(xiàn)是大多數(shù)臨床前項目失敗是因為安全性問題，75%的副作用是化合物而非機理本身。但阿斯列康化合物的二期臨床還有30%因安全性問題失敗，高于業(yè)界平均值。臨床上安全性問題一半是因為機理本身的副作用，一半來自化合物。這說明一是他們設(shè)計的化合物存在系統(tǒng)缺陷，二是他們選的靶點本身存在問題（機理相關(guān)副作用，即療效和副作用在機理上無法分開）。另外作者發(fā)現(xiàn)沒有臨產(chǎn)前安全性信號的化合物比有一些安全性信號的化合物在臨床中因安全性問題失敗的可能小很多，說明臨床前安全性模型還是相當(dāng)準(zhǔn)確的。

阿斯列康臨床上40%失敗是因為靶點錯誤，29%是因為安全窗口太小，無法達到治療劑量，只有5%的失敗來自藥代。這一來可以認(rèn)為是以Lipinski 5規(guī)則為核心理化性質(zhì)運動的成功，也可以理解為制藥工業(yè)過度關(guān)注藥代性質(zhì)可能犧牲了其它方面。雖然因藥代失敗的項目很少，但代價可能是誤殺了更多本來可能成藥的化合物，降低了總成功率。另一個重要發(fā)現(xiàn)是人體基因數(shù)據(jù)和機理的重要性。他們73%有人體基因數(shù)據(jù)的項目到二期臨床還在繼續(xù)，而只有43%無此數(shù)據(jù)的項目能到二期臨床。82%有生物標(biāo)計的項目到了二期，而只有30%無生物標(biāo)記的項目到了二期臨床。當(dāng)然也可以解釋為有了這兩種數(shù)據(jù)的項目正因為盲目自信而更難被終止。

造成阿斯列康研發(fā)效率低于業(yè)界平均水平的原因不太可能是研發(fā)人員水平不行，而是公司的獎懲制度鼓勵選拔錯誤的化合物。這篇文章寫得非常誠懇，甚至有些家丑外揚之嫌。在阿斯列康以輝瑞低估其研藥物的質(zhì)量為借口拒絕其收購時發(fā)表這樣承認(rèn)過去自己研發(fā)效率低下的文章不知是否會對收購價格有一定負(fù)面影響（雖然這篇文章可能在收購事件以前已經(jīng)被接受發(fā)表）。這篇文章有一些外人一般很難看到的信息，值得一讀。

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