臨床候選藥化學(xué)結(jié)構(gòu)出錯(cuò)，專利授權(quán)岌岌可危

2014年5月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】據(jù)《C&En News》5月21日在線報(bào)道，美國(guó)Oncoceutics生物制藥公司的抗癌候選藥TIC10（又稱ONC201）在今年1月10日已經(jīng)申報(bào)了臨床實(shí)驗(yàn)，但最近被斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的Kim D. Janda及同事證實(shí)，TIC10專利（US8673923）給出的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是錯(cuò)的（見下圖左首結(jié)構(gòu)式）。更有意思的是，Janda以及同事又為正確的化學(xué)結(jié)構(gòu)（見下圖右首結(jié)構(gòu)式）申報(bào)了專利，并轉(zhuǎn)讓給Janda作為合伙人之一的Sorrento Therapeutics公司進(jìn)行臨床開發(fā)。據(jù)稱這將是首起已申報(bào)臨床但因化學(xué)結(jié)構(gòu)式出錯(cuò)引起的專利訴訟。

【藥源解析】TIC10最初由賓夕法尼亞州立大學(xué)和賓州Hershey醫(yī)療中心的Wafik S. EI-Diery及同事通過篩選美國(guó)國(guó)家癌癥研究院（National Cancer Institute）的一個(gè)公用化合物庫發(fā)現(xiàn)。體外實(shí)驗(yàn)表明，TIC10能刺激一個(gè)稱為TRAIL的腫瘤抑制蛋白基因的表達(dá)，從而抑制多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該化合物能有效地抑制包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（腦癌）、前列腺癌、黑色素瘤、肉瘤和淋巴瘤等腫瘤的生長(zhǎng)，且表現(xiàn)良好的耐受性。該研究團(tuán)隊(duì)錯(cuò)誤地沿用來此NCI的化學(xué)結(jié)構(gòu)（見上圖左首）為TIC10申報(bào)了專利并把專利授權(quán)轉(zhuǎn)讓給Oncoceutics公司進(jìn)行TIC10的臨床開發(fā)。

斯克里普斯研究所的Kim D. Janda及同事發(fā)現(xiàn)按照專利公布的化合物結(jié)構(gòu)合成的化合物沒有顯示相應(yīng)的生物活性，但是從NCI公用化合物庫獲得的化合物卻表現(xiàn)活性。為此該研究團(tuán)隊(duì)通過X-光衍射和全合成重新鑒定了這個(gè)化合物，并為正確的化學(xué)結(jié)構(gòu)（見上圖右首結(jié)構(gòu)式）申報(bào)了專利。

這種事情的發(fā)生是極為罕見的。盡管NCI或其它任何化合物庫因化合物的來源不一，極個(gè)別的化學(xué)結(jié)構(gòu)出錯(cuò)在所難免，但化合物的生物、動(dòng)物評(píng)價(jià)需要大量樣品，這些都必須來自重新合成，而理論上都應(yīng)該遇到斯克里普斯科學(xué)家同樣的情況，即按照NCI結(jié)構(gòu)式合成出來的化合物都應(yīng)該是錯(cuò)的，尤其對(duì)于臨床開發(fā)候選藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的鑒定更需經(jīng)過多重認(rèn)證。估計(jì)在合成TIC10的路線中有一步產(chǎn)生兩種位置異構(gòu)體，但合成人員僅通過和來自NCI的標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照，而不是采用權(quán)威的結(jié)構(gòu)鑒定來認(rèn)證該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

無論事情是如何發(fā)生的，這個(gè)錯(cuò)誤的化合物鑒定毫無疑問地危及TIC10的專利授權(quán)。因?yàn)閁S8673923專利的權(quán)利要求“A method of treatment of a subject having brain cancer, comprising: administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of Formula (I) （左首化學(xué)結(jié)構(gòu)式）針對(duì)的是左首那個(gè)錯(cuò)誤的結(jié)構(gòu)式，而這個(gè)具有錯(cuò)誤結(jié)構(gòu)式的化合物并不具備權(quán)利要求陳述的生物活性。事情發(fā)生以后最佳的補(bǔ)救方式是在provisional專利申請(qǐng)之前修改權(quán)利要求，這顯然已經(jīng)為時(shí)已晚。更可恨的是Kim D. Janda等趁火打劫，已經(jīng)及時(shí)為正確的化合物申報(bào)了專利。

藥源以為，因?yàn)門IC10之前已經(jīng)存在并被報(bào)道（prior art），Kim Janda后來涵蓋TIC10正確化學(xué)結(jié)構(gòu)的專利被授權(quán)的機(jī)會(huì)很小。遺憾的是前者“923“專利因?yàn)楸Ｗo(hù)了一個(gè)無生物活性的化合物也同樣無效（invalidated patent）。由于專利的不確定性，盡管Oncoceutics公司的CSO仍信誓旦旦地聲稱這個(gè)失誤不會(huì)影響TIC10臨床開發(fā)的進(jìn)程，但不大可能會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)投資公司冒險(xiǎn)投資這個(gè)項(xiàng)目。

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