是誰發(fā)現(xiàn)了藥物？

2014年5月24日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

最近美國著名的晚間節(jié)目《每日秀》請(qǐng)到紐約大學(xué)的Martin Blaser教授探討新型抗生素的問題。主持人Jon Stewart問他是制藥公司還是政府應(yīng)該發(fā)現(xiàn)新藥，Blaser說應(yīng)該用稅收開發(fā)新藥，就像用稅收架橋修路一樣。并說可以使用曼哈頓工程（美國二戰(zhàn)時(shí)期研制原子彈的項(xiàng)目）的模式開發(fā)新藥。《每日秀》是美國非常受歡迎的節(jié)目，雖然是個(gè)娛樂節(jié)目但卻是很多青年獲取新聞的唯一渠道，所以信息的準(zhǔn)確性是有一定后果的。

關(guān)于誰是藥物發(fā)現(xiàn)者的問題業(yè)外人士存有諸多誤解，甚至很多人認(rèn)為是醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了新藥。一個(gè)非常容易引起誤解的說法是大學(xué)和研究所研發(fā)了多數(shù)新藥。一是大學(xué)和研究所的確做了很多基礎(chǔ)研究，比如大多數(shù)制藥工業(yè)使用的靶點(diǎn)（如蛋白激酶）的結(jié)構(gòu)和功能最早是由科研機(jī)構(gòu)所發(fā)現(xiàn)。二是有些藥物分子也是由科研機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的，如現(xiàn)在輝瑞的頭號(hào)產(chǎn)品Lyrica是由美國西北大學(xué)的Silverman教授所發(fā)現(xiàn)。由于這些基礎(chǔ)研究是由稅收所支持，所以很多人認(rèn)為既然是納稅人花錢找到的新藥，給納稅人使用時(shí)就應(yīng)給點(diǎn)優(yōu)惠。實(shí)際上美國藥費(fèi)是全世界最高的。那么誰應(yīng)該算是藥物的發(fā)現(xiàn)者呢？靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)者、藥物分子的發(fā)明者、還是其他人什么？

我們?cè)?jīng)多次說過優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)是現(xiàn)在研發(fā)最關(guān)鍵的瓶頸，但這不等于發(fā)現(xiàn)了靶點(diǎn)就可以發(fā)現(xiàn)新藥。在基因組破解之后，發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)是個(gè)非常容易的事情。問題是從眾多靶點(diǎn)中找到優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，即如何確證哪些靶點(diǎn)對(duì)治療疾病有效。然后找到合適的先導(dǎo)物、通過復(fù)雜的優(yōu)化過程找到藥物分子、找到生產(chǎn)工藝、合適劑型、直至臨床開發(fā)。這后面的工作同樣復(fù)雜困難，而且耗時(shí)耗力。所以盡管靶點(diǎn)很關(guān)鍵，但這只是新藥研發(fā)的一小部分。

有人說了靶點(diǎn)的事情就不和你們計(jì)較了，但象Lyrica這種情況Silverman是這個(gè)藥的發(fā)明者吧？按照專利法Silverman千真萬確是這個(gè)化合物的發(fā)明者，但發(fā)明一個(gè)化合物和把這個(gè)化合物開發(fā)成藥物是有巨大差別的，否則青霉菌則是最有成就的藥物發(fā)明家因?yàn)槿祟愖钪匾膬深愃幬锴嗝顾睾退∷幬锞鶃碜郧嗝咕；衔锏陌l(fā)明者定義為第一個(gè)腦子里有這個(gè)分子完整形象的人。這是個(gè)非常容易的事，這和設(shè)計(jì)一個(gè)復(fù)雜機(jī)械還不一樣。下一步是合成出這個(gè)化合物，多數(shù)情況這一步也不難。最后一步是證明這個(gè)東西有一定用途。Lyrica是作為伽馬丁酸受體拮抗劑設(shè)計(jì)的，所以只要有一定活性即可獲得專利。但伽馬丁酸受體只是當(dāng)時(shí)眾多假說中的一個(gè)，能不能治療疼痛得花10億美元去發(fā)現(xiàn)。而當(dāng)時(shí)和Lyrica同樣可能治療疼痛的化合物有成百上千個(gè)，輝瑞收購這個(gè)化合物是有其獨(dú)到眼光的，當(dāng)然也冒了很大風(fēng)險(xiǎn)的。沒有輝瑞的投入Lyrica只能在實(shí)驗(yàn)室當(dāng)個(gè)學(xué)術(shù)工具。所以我認(rèn)為雖然Silverman發(fā)明了這個(gè)化合物，但輝瑞的開發(fā)團(tuán)隊(duì)以致后來的市場(chǎng)團(tuán)隊(duì)是Lyrica的締造者。Silverman如果不服完全可以當(dāng)時(shí)對(duì)輝瑞說這個(gè)化合物10年后能成為年銷售40億美元的產(chǎn)品，我才不賣呢，我自己找錢開發(fā)。實(shí)際上當(dāng)時(shí)誰也無法預(yù)測(cè)Lyrica臨床是否有效、最后能否上市、上市是否能贏利，Silverman要去找風(fēng)投未必找得到，西北大學(xué)更不可能花錢冒險(xiǎn)去開發(fā)這個(gè)產(chǎn)品。就連Lyrica的最初機(jī)理都是錯(cuò)的，Lyrica并不是通過拮抗伽馬丁酸受體起效，而是通過阻斷一個(gè)新型離子通道。

所以科研單位是做了很多前期工作，雖然這個(gè)工作十分關(guān)鍵但和后面的投入和風(fēng)險(xiǎn)比是零頭。每年藥廠也有無數(shù)在細(xì)胞和動(dòng)物模型里有一定效果的新化合物，但選擇哪一個(gè)去投入10億美元開發(fā)才是新藥最核心的工作。從這個(gè)意義上講拍板決定開發(fā)某個(gè)化合物成為藥物的人對(duì)公司更重要。換話句話說，如果你能比別人能更準(zhǔn)確判斷哪個(gè)化合物更有可能成藥（這個(gè)能力極其罕見），你的價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過能設(shè)計(jì)合成伽馬丁酸受體拮抗劑的人（這個(gè)工作任何有點(diǎn)能力的藥物化學(xué)家都能做）。至于誰是一個(gè)藥物的發(fā)現(xiàn)者，我認(rèn)為是整個(gè)團(tuán)隊(duì)而不是某個(gè)人造就了一個(gè)新藥。

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