2014 ASCO：禮來報道Ramucirumab治療非小細胞肺癌（鱗癌和非鱗癌）陽性三期臨床結果

2014年6月4日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源通訊員

【新聞事件】6月2號下午，美國臨床腫瘤年會（ASCO）公布了多項最新臨床實驗結果(late break news)，其中包括禮來（Eli Lilly）公司的重點開發(fā)項目—Ramucirumab用于治療非小細胞肺癌（鱗癌和非鱗癌）的陽性三期臨床結果。這個代號為REVEl的臨床實驗是一項全球性三期實驗，共納入了1253位順鉑類一線化療方案失敗的非小細胞癌患者（包括鱗癌和非鱗癌）。患者被隨機分配到多西他賽組或多西他賽+ ramucirumab組。與單獨化療相比，ramucirumab +化療聯(lián)合用藥組明顯提高了患者的總生存期（10.5月比9.1月，p=0.0235），具有統(tǒng)計學顯著區(qū)分；總體有效率分別為22.9% 和13.6% （p<0.0001）。從目前的三期結果看，Ramucirumab的安全性在可以耐受的范圍，雖然還缺乏頭對頭對比，似乎優(yōu)于另一個上市的抑制腫瘤血管增生抗體—阿瓦斯汀，比如出血和蛋白尿的病例減少且程度降低。法國里昂France's癌癥中心的Murica perol醫(yī)生說這個生存期提高的價值是明顯的，因為非小細胞鱗癌病人在一線藥失敗之后，既使采用二線藥治療生存期也是很短的，這個結果是近十二年來對使用二線藥的非小細胞癌鱗癌病人首次獲得生存期延長的新藥。華爾街評論人Adam Feuerstein評論說，ramucirumab降低了百分之十四的死亡風險，可以開發(fā)為二線藥。另一位評論人Mark Schoenebum 指出，由于阿瓦斯汀不能治療非小細胞鱗癌（約百分之三十的非小細胞肺癌）病人，Ramucirumab 將給腫瘤科醫(yī)生帶來新的治療選擇（非小細胞肺癌鱗癌）。目前的數(shù)據(jù)證明Ramucirumab 與化療合用將成為非小細胞肺癌（鱗癌）的治療新選項。Eli Lilly計劃在2014年將這些數(shù)據(jù)提交FDA，申報用于治療非小細胞肺癌。

【相關背景】
? Ramucirumab是一種全人源化IgG1單克隆抗體，靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2的細胞外域，阻斷受體和血管內(nèi)皮生長因子配體（VEGF-A、-C、-D）的相互作用，抑制受體激活，防止新生血管形成，阻斷腫瘤的血液供應，從而達到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的治療效果。
? Ramuciruma今年4月被美國FDA批準，用于治療晚期胃癌。
? Ramuciruma由留美大陸學者朱禎平博士在英克隆公司工作期間發(fā)明（專利號7498414）。

【藥源解析】通過抗腫瘤血管生成來抑制腫瘤的生長是近二十年來抗腫瘤藥物研發(fā)最大的突破之一。腫瘤為了獲得擴張性生長，就必然需要更多的營養(yǎng)。腫瘤細胞會分泌一種稱為血管上皮生長因子來刺激新生血管的增生以獲得更多的養(yǎng)份。血管上皮生長因子有五種，他們分別是VEGF A、B、C、D、E。其中VEGF A為主要因子。與生長因子相配的是血管生長因子受體，含有VEGFR1、2、3三種亞型，其中VEGFR2是主要受體。血管上皮生長因子與血管上皮生長因子受體的結合便會刺激腫瘤新生血管的增生。這種生長因子與受體結合的關系有點象鑰匙開鎖的關系，一但鑰匙插入鎖孔，鎖才能觧開。當年最大的生物制藥公司基因泰克決定把血管上皮生長因子A管住，并研發(fā)出抗VEGF A的抗體，好比把鑰匙給拿走了，這樣血管增生的條件沒有了，腫瘤生長也就被抑制住了。基因泰克公司的抗VEGF A抗體阿瓦斯汀在結腸癌、非小細胞肺癌（不適合鱗癌，只限腺癌）和腦膠質(zhì)癌已經(jīng)獲得FDA批準。目前已經(jīng)是年銷售高達80億美元的超級產(chǎn)品。

客觀的說，基因泰克能率先占據(jù)抗腫瘤血管增生的領域得益于該公司扎實的科研、領先的技術、和一流的產(chǎn)品開發(fā)團隊。ImClone Systems（英克隆公司）是另一個少數(shù)抗體腫瘤藥取得成功的公司之一。ImClone開發(fā)的抗EGFR單克隆抗體Erbitux在2004獲得美國FDA批準上市，用于治療結腸癌。另一個阻斷腫瘤血管增生的方法就是抑制腫瘤血管生長因子的受體（VEGFR），好比把鎖眼給堵住了，而且理論上抑制VEGFR2最有效。因為VEGF A的表達量會因不同腫瘤而異，在不同病人中的表達也可能不一樣，如此一來適應癥可能會受到局限，且劑量不好控制。此外，血管上皮生長因子可以貯存在腫瘤基質(zhì)中，不時分泌，一次給藥不一定能完全中和VEGF。而且即使阿瓦斯汀能完全中和VEGF A，其它的VEGF亞型也能激活腫瘤血管生長因子受體。而VEGFR2的表達量相對固定，在抗體劑量上比較好控制，所以抑制VEGFR2更具優(yōu)勢。

禮來公司在2008年之所以肯花巨資收購英克隆公司，最看好的就是抗VEGFR2抗體的發(fā)展前景，并不惜重金啟動了ramucirumab對其它主要腫瘤適應癥的開發(fā)。當今年2月19日禮來公司首次向華尓街披露Ramucirumab對非小細胞鱗癌三期臨床的陽性結果之后，禮來股票當日上揚近百分之五，市值近二十億美元。四月初，F(xiàn)DA批準了Ramucirumab上市，用于治療晚期胃癌。從己經(jīng)開發(fā)的適應癥看，Ramucitumab與阿瓦斯汀不同，而且耐受性似乎更好，如出血和蛋白尿的病例少于阿瓦斯汀。如果不出意外，禮來將在年底向FDA申報，擴展ramucirumab的適應癥。如果獲批，不僅將為禮來帶來巨額投資回報，更是非小細胞肺癌鱗癌病人的福音，因為阿瓦斯汀對非小細胞鱗癌，沒有明顯療效。目前，禮來正在開展ramucirumab其它的多項臨床實驗，評價該藥作為單藥及與其它抗癌藥物的聯(lián)合療法，用于治療乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、輸尿管癌、腎盂癌、前列腺癌、卵巢癌、多形性成膠質(zhì)細胞瘤等多種癌癥。其中乳腺癌、大腸癌、胃癌、肝癌、肺癌均處于III期臨床開發(fā)。更多的III期研究的數(shù)據(jù)預計將于2014年公布。部分分析師預測ramucirumab有望用于多種癌癥的治療，到2018年的年銷售額將達到10-20億美元。

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