HDAC抑制劑Pracinostat和Vidaza聯(lián)合使用一線治療AML顯示初步療效

2014年6月12日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源通訊員

【新聞事件】6月10日，MEI制藥公司公布其組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑Pracinostat治療急性髓樣白血病（AML）的一個(gè)早期臨床結(jié)果。在這個(gè)開發(fā)標(biāo)簽，且只有9例新診斷的，不適合大劑量化療的老年急性髓樣白血病患者參與的二期臨床實(shí)驗(yàn)中，采用Pracinostat和塞爾基因的Vidaza聯(lián)合治療，經(jīng)過一個(gè)或兩個(gè)療程以后有三位患者獲得完全應(yīng)答（CR），但其中的一位白血球數(shù)還沒有完全恢復(fù)。之外還有三位患者獲得部分應(yīng)答（PR），總應(yīng)答率為67%，達(dá)到進(jìn)入第二階段實(shí)驗(yàn)的臨床終點(diǎn)。今年三月，Pracinostat 獲得FDA罕見病藥（孤兒藥）認(rèn)證，治療急性髓樣白血病（AML）。在一個(gè)有14人參與的一期臨床試驗(yàn)中，采用Pracinostat單藥治療，有兩位患者的腫瘤完全消失（Complete Remission，CR），且結(jié)果分別保持了362天和206天以上。

【相關(guān)背景】
? 組蛋白是染色體在非激活狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)蛋白。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制時(shí)，染色體要松開，這樣DNA 復(fù)制和RNA 轉(zhuǎn)錄才能進(jìn)行。這個(gè)把組蛋白去乙酰化的酶（HDAC）可以讓組蛋白從染色體中松開。這樣抑制HDAC可以抑制腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，所以HDAC被公認(rèn)是一個(gè)不錯(cuò)的分子靶標(biāo)。
? 依據(jù)分子機(jī)理，HDACi 應(yīng)該對(duì)大多數(shù)腫瘤有抑制作用，許多大藥廠也曾投入很多人力、物力進(jìn)行HDAC抑制劑的開發(fā)，大大小小的臨床試驗(yàn)做了近四百個(gè)，但目前只有Vorinostat （商品名：Zolinza）在2006年獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，治療皮下T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL），和Romidepsin 于2009年獲得批準(zhǔn)治療周邊性T細(xì)胞淋巴瘤（商品名：Istodax）。這兩個(gè)病種病人較少，藥廠的投入與回報(bào)不是太理想。
? 自上個(gè)世紀(jì)九十年代以來，人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)HDAC抑制劑，其中包括以Vorinostat為代表的異羥肟酸類、以Romidepsin為代表的環(huán)肽類，和以entinostat為代表的苯酰胺類HDAC抑制劑。其中Entinostat獲得了FDA的突破性療法資格，治療包括ER陽性，轉(zhuǎn)移性乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥。
? Pracinostat屬于異羥肟酸類，也是研究得最多的一類HDAC抑制劑。Pracinostat已經(jīng)進(jìn)入多個(gè)早期臨床實(shí)驗(yàn)，注冊(cè)患者數(shù)總共超過250人。

【藥源解析】組蛋白去乙酰酶（HDAC）是一個(gè)較老但已經(jīng)被認(rèn)證了的分子靶點(diǎn)。雖然HDAC一直未能取得商業(yè)上的成功，但組蛋白乙酰化和去乙酰化修飾是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制之一，調(diào)控乙酰化和去乙酰化的平衡不僅可以治療和預(yù)防腫瘤，也有望治療以慢性纖維化為主要特征的其它疾病。所以，盡管這些年在這個(gè)領(lǐng)域一直沒有什么大的突破，但許多廠家依然還在堅(jiān)持，用許許多多較小的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行一些關(guān)鍵性概念驗(yàn)證，探討HDAC抑制劑適合的適應(yīng)癥。

HDAC抑制劑的開發(fā)和PD-1抑制劑形成了鮮明的兩個(gè)對(duì)比，后者全是大手筆，其中默克的一個(gè)一期臨床就招募了1300位患者，實(shí)驗(yàn)結(jié)果甚至被用作臨床注冊(cè)的依據(jù)。而Pracinostat就完全不同了，以上的二期臨床不僅非常小，而且分為兩個(gè)階段。第一階段達(dá)到臨床終點(diǎn)才進(jìn)入第二個(gè)階段。按照臨床設(shè)計(jì)，首批的27個(gè)患者有三個(gè)以上取得完全應(yīng)答才再擴(kuò)招13名患者并進(jìn)入第二階段。整個(gè)二期臨床一共才計(jì)劃招募40人。不僅如此，許多大藥廠已經(jīng)離開了HDAC的開發(fā)領(lǐng)域，比如Pracinostat也曾被多次轉(zhuǎn)手，最近一次MEI以區(qū)區(qū)50萬美元的頭款（而且是股票）從SBIO制藥公司收購。當(dāng)然，主要的原因還是廠家對(duì)HDAC抑制劑信心不足，希望通過最小的代價(jià)取得最多的臨床數(shù)據(jù)。

HDAC抑制劑的骨感開發(fā)現(xiàn)實(shí)也進(jìn)一步驗(yàn)證了藥源最近關(guān)于“誰是藥物的發(fā)明者”的觀點(diǎn)。雖然理論上已經(jīng)證明了HDAC是一個(gè)不錯(cuò)的分子靶點(diǎn)，而且已經(jīng)有兩個(gè)新分子實(shí)體成功進(jìn)入藥房，甚至包括Gleevec、Afnitor等許多藥物也見證了從小的適應(yīng)癥擴(kuò)展到很多大的適應(yīng)癥的新藥開發(fā)途徑。但是，Pracinostat等HDAC抑制劑的真正成功還需要藥廠的繼續(xù)探索。

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