值得關(guān)注的兩個(gè)臨床結(jié)果：Bluebird Bio的LentiGlobin BB305基因療法和Agios生物制藥AG-221的AML一期臨床

2014年6月15日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】6月14日，福布斯專欄作家Matthew Herper報(bào)道了兩個(gè)臨床結(jié)果值得關(guān)注：一個(gè)是采用Bluebird Bio的LentiGlobin BB305基因療法治療一種罕見的血液病β-地中海貧血，在治療12天后2例患者當(dāng)中的1個(gè)即不需要輸血治療。和發(fā)表在2010年《自然》雜志上的上一代基因療法相比，LentiGlobin BB305療效更高。上一代的基因療法花費(fèi)12月的時(shí)間才達(dá)到同樣的治療效果。另一個(gè)值得關(guān)注的臨床實(shí)驗(yàn)是Agios生物制藥公司治療急性髓性白血病（AML）的一個(gè)一期臨床，25例有效患者中的14位獲得客觀應(yīng)答，其中6例是完全應(yīng)答，另外還有5例患者疾病沒有進(jìn)展。

【藥源解析】基因療法是利用健康的基因來替代基因疾病中某些缺失或病變基因的一種治療模式。通常采用對(duì)人體無害的逆轉(zhuǎn)錄病毒當(dāng)載體，把正常的基因嫁接到病毒上，再用這些病毒去感染從患者體內(nèi)取出的人體細(xì)胞，從而把正常基因替代到細(xì)胞的染色體中，這樣人體細(xì)胞就“獲得”正常的基因。

基因療法不是一個(gè)新的概念，但直到近些年才逐漸進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)。拒不完全統(tǒng)計(jì)，目前至少有超過一百個(gè)基因療法的人體臨床實(shí)驗(yàn)。基因療法已經(jīng)不再限于治療或預(yù)防傳統(tǒng)概念中的遺傳疾病，也開始應(yīng)用到治療或預(yù)防腫瘤、傳染病等其它領(lǐng)域。2012年11月，基因療法首次獲得歐洲醫(yī)藥管理局（EMA）批準(zhǔn)，用于臨床治療脂蛋白酯酶缺乏癥（lipoprotein lipase dificiency）。今年美國(guó)FDA也接連批準(zhǔn)了3種基因療法，分別用于治療利伯氏先天性黑內(nèi)障（leber’s congenital amaurosis)、腺苷脫胺酸缺乏癥（adenosine deaminase deficiency)和腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥（adrenoleukodystrophy）。

位于麻薩諸塞州劍橋的藍(lán)鳥生物技術(shù)公司（Bluebird Bio）今天在意大利米蘭舉行的第十九屆歐洲血液病協(xié)會(huì)年會(huì)上報(bào)道，他們用一種改進(jìn)的HIV病毒（lentivirus）作為載體把健康的基因取代了骨骼干細(xì)胞中有缺陷的β珠蛋白基因。和發(fā)表在2010年《自然》雜志的上一代技術(shù)相比，新的療法進(jìn)一步改良了健康基因?qū)θ毕莼虻闹脫Q效果和萃取干細(xì)胞的過程。新的治療方式明顯提高了二代基因療法的療效，把治療時(shí)間從12個(gè)月縮短至12天。地中海貧血是一種非常嚴(yán)重的疾病，盡管這類患者在美國(guó)和歐洲一共只有15000人，但全球大約有28萬患者。患者終身必須定時(shí)輸血，而且因?yàn)檩斞^于頻繁導(dǎo)致鐵過度超標(biāo)而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。新一代基因療法在短時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)明顯療效，為根治這類患者又向前邁了一大步。新一代的基因療法耐受性良好，常見副作用包括可控性白血細(xì)胞和血小板水平降低和口腔粘液膜感染。這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)還要招募5個(gè)患者，在另一個(gè)臨床研究中也要招募15位患者。

在今天的第十九次歐洲血液病協(xié)會(huì)年會(huì)上，Agios生物制藥公司的AG-221同樣引起關(guān)注。在一個(gè)有35位IDH2突變的，包括復(fù)發(fā)或難治性的AML和骨髓增生異常綜合征（MDS）、1例慢性粒細(xì)胞白血病（CMML）等惡性血液病患者參與的一個(gè)一期臨床實(shí)驗(yàn)中，采用AG-221治療2周至4個(gè)月后，25例有效患者中的14位獲得客觀應(yīng)答，其中6例是完全應(yīng)答，另外還有5例患者疾病沒有進(jìn)展。而且AG-221持續(xù)顯示良好的藥物動(dòng)力學(xué)特征和血藥濃度，而且明顯下調(diào)了生物標(biāo)記2- 羥基戊二酸代謝物的水平。按照Matthew Herper的話說，“這個(gè)結(jié)果雖然目前還不能讓這個(gè)實(shí)驗(yàn)藥上市，但至少說明其療效”。

我們已經(jīng)多次討論過，而且業(yè)內(nèi)也普遍認(rèn)為當(dāng)下的新藥研發(fā)投資有點(diǎn)“得不償失”，按照賽諾菲CEO的說法是“1塊錢進(jìn)去7毛5出來”，但是也時(shí)時(shí)出現(xiàn)象Bluebird Bio和Agios這樣的新聞。當(dāng)然，現(xiàn)在說這兩個(gè)公司的開發(fā)成功還有點(diǎn)為時(shí)過早，但一旦成功，產(chǎn)出則明顯遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這種小公司的研發(fā)投入。尤其可貴的是，Bluebird Bio是在基因療法最困難的時(shí)候進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。藥源相信，通過進(jìn)一步改良載體病毒、減少免疫反應(yīng)、提高基因替代的效率、以及優(yōu)化細(xì)胞萃取、病毒感染等每一個(gè)細(xì)節(jié)，基因療法的療效將會(huì)更好，不久的將來會(huì)得到普遍推廣。

急性髓性白血病（AML）是一種嚴(yán)重的惡性血液疾病，預(yù)后極差。AG-221是一種選擇性的，強(qiáng)效的，口服異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH2）抑制劑。IDH的變異在多種癌細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致因2-羥基戊二酸（2-HG）累積造成的代謝變化，阻止癌細(xì)胞的分化并促使癌細(xì)胞的增生。AG-221是首個(gè)靶向IDH2突變的靶向藥物，能阻斷IDH2的線粒體異構(gòu)體的催化活性而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。而且檢測(cè)生物標(biāo)記指出，臨床上AG-221的療效和臨床前的作用機(jī)制相符。AG-221是Agios和生物制藥巨頭塞爾基因的合作項(xiàng)目，6月13日，塞爾基因決定收購(gòu)AG-221的全球開發(fā)權(quán)。也就是說無論AG-221的最終結(jié)局如何，Agios的投入回報(bào)已經(jīng)得到保障。

以上這兩個(gè)臨床結(jié)果再一次證明了藥源前幾天的論述：發(fā)現(xiàn)顛覆性藥物固然存在大量不確定因素和投資風(fēng)險(xiǎn)，但是如果企業(yè)能用最小的成本完成臨床的概念性驗(yàn)證，充分利用現(xiàn)在資本市場(chǎng)和大藥廠都在全力尋找優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目這個(gè)優(yōu)勢(shì)，創(chuàng)新藥研發(fā)依然可以因上市或收購(gòu)帶來高額的回報(bào)。

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