默克終止與Endocyte的小分子耦聯(lián)藥物Vintafolide合作：誤算了？

2014年6月19日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：昨天默克宣布將終止與Endocyte的小分子耦聯(lián)藥物Vintafolide的合作開發(fā)。Endocyte重新?lián)碛蠽intafolide的全球權(quán)益，當(dāng)然默克也不會(huì)再投入任何開發(fā)資本。

【藥源解析】: 抗體藥物耦聯(lián)物（antibody-drug conjugate, ADC）利用抗體和癌細(xì)胞表面的受體特異性地結(jié)合，然后通過(guò)受體內(nèi)移機(jī)制把細(xì)胞毒藥物選擇性地送到癌細(xì)胞里。但是ADC有它的局限。一是抗體研發(fā)和生產(chǎn)都比小分子藥物復(fù)雜，成本高。更重要的是抗體在癌癥組織的滲透較差，不容易到達(dá)癌細(xì)胞表面。Endocyte的小分子靶向藥物耦聯(lián)藥物利用同一機(jī)理，但用小分子葉酸取代抗體。很多癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)葉酸受體，估計(jì)世界有100萬(wàn)癌癥病人有過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞。細(xì)胞毒物和葉酸耦聯(lián)后可以通過(guò)葉酸選擇性找到過(guò)度表達(dá)葉酸受體的癌細(xì)胞然后通過(guò)細(xì)胞吞噬機(jī)理進(jìn)入細(xì)胞，釋放毒物。由于這類藥物分子量遠(yuǎn)小于ADC，所以滲透癌癥組織的能力較強(qiáng)，也可能做成口服制劑。

Vintafolide今年三月曾被歐盟有條件批準(zhǔn)用于治療患有葉酸受體陽(yáng)性耐鉑類藥物卵巢癌的成人患者，并且在一個(gè)非小細(xì)胞肺癌的中期臨床試驗(yàn)中和化療藥物多西他賽聯(lián)用比單獨(dú)使用多西他賽治療降低25%病情惡化及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但后來(lái)卵巢癌的大型三期臨床實(shí)驗(yàn)中期分析顯示該產(chǎn)品未能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，所以該實(shí)驗(yàn)被提前終止。默克從來(lái)沒(méi)有公開宣布會(huì)資助Vintafolide的肺癌三期臨床，現(xiàn)在顯然所有合作都已終止。默克已經(jīng)在此項(xiàng)目投入1.2億美元，原先的合同總值可達(dá)10億美元（如果順利上市的話）。

那么默克現(xiàn)在為什么退出合作呢？是默克誤算了嗎？因?yàn)檫@是個(gè)10億美元的決定，所以注定十分復(fù)雜。這和賭博一樣，你得精確計(jì)算投入、回報(bào)、和成功率三者的關(guān)系。新藥的回報(bào)在這個(gè)階段很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，誤差得在幾倍之內(nèi)。比回報(bào)更難預(yù)測(cè)的是成功率，業(yè)界平均三期臨床的成功率在50%左右，新機(jī)理可能在30%左右，但這和Vintafolide成功率關(guān)系甚小。根據(jù)公開數(shù)據(jù)我們幾乎沒(méi)有可能判斷Vintafolide的成功率，即使默克和Endocyte自己也未必能準(zhǔn)確估計(jì)成功率。這個(gè)失敗的三期人群是否葉酸受體表達(dá)足夠高？是否有足夠證據(jù)藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)到癌癥組織？藥物停留時(shí)間是否足夠長(zhǎng)？人群是否合理？每個(gè)公司的go/no go標(biāo)準(zhǔn)不一樣，默克可能認(rèn)為這個(gè)失敗的三期臨床使Vintafolide的成功率低于可接受水平，所以雖然已經(jīng)投入1.2億還是果斷放棄。但由于上述原因這是否是個(gè)誤算即使默克自己都幾乎沒(méi)有可能量化。正是這個(gè)不可逾越的不可測(cè)本質(zhì)令新藥研發(fā)充滿挑戰(zhàn)，而老練的決策人也因此成為每個(gè)企業(yè)的鎮(zhèn)山之寶。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問(wèn)《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★