美國(guó)FDA一個(gè)月內(nèi)批準(zhǔn)的第二個(gè)抗菌素新藥Sivextro預(yù)示抗生素新藥研發(fā)的春天？

2014年6月22日 | Filed under: 感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】6月20日下午，一種新的惡唑烷酮類抗菌素Sivextro（tedizolid phosphate，磷酸泰地唑胺）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株）和各種鏈球菌屬和糞腸球菌等革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）。這是FDA繼5月23日批準(zhǔn)Dalvance（dalbavancin，達(dá)巴萬(wàn)星）之后批準(zhǔn)用于治療ABSSSI感染的第二個(gè)抗菌素新藥。

【藥源解析】抗菌素是臨床上使用最頻繁的基本藥物之一。由于歷史原因造成的抗生素不規(guī)范使用，造成細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有抗生素嚴(yán)重的抗藥性。多藥耐藥（MDR）的細(xì)菌感染已經(jīng)成為全球公共健康的主要威脅之一。正因?yàn)槎嗨幠退帲咕氐穆?lián)合用藥也日趨增多，藥物-藥物相互作用也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)最近國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布的2013年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告，由抗菌素引起的不良反應(yīng)高居不良反應(yīng)/事件報(bào)告的首位。對(duì)目前絕大多數(shù)可用的抗生素都有抗藥性的“超級(jí)細(xì)菌”也以驚人的速度在世界范圍蔓延,。另一方面，新型有效的抗生素研發(fā)并沒(méi)有伴隨MDR細(xì)菌的增加而增加。根據(jù)美國(guó)FDA新藥評(píng)價(jià)中心（CDER）的數(shù)據(jù)，自1980年以來(lái)新批準(zhǔn)的抗生素?cái)?shù)量反而在不斷減少（見(jiàn)下圖）。現(xiàn)有的抗菌素已經(jīng)無(wú)法治愈日益增加的感染和耐藥。

為了開(kāi)發(fā)新型、有效的抗生素，控制多藥耐藥細(xì)菌的擴(kuò)散以及保護(hù)公共健康的安全，現(xiàn)行抗生素激勵(lì)（GAIN）條款作為美國(guó)FDA安全與創(chuàng)新法案的一部分也被寫(xiě)入法律，那些獲得合格傳染病產(chǎn)品（Qualified Infectious Disease Product，QIDP）認(rèn)證的，用于治療嚴(yán)重或危及生命感染的藥物在獲得食品，藥品和化妝品法規(guī)定的（市場(chǎng)）排他期之外還享有額外5年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。自此，抗生素藥物的開(kāi)發(fā)有明顯增加的趨勢(shì)。美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)（IDSA）已經(jīng)和數(shù)十家機(jī)構(gòu)合作，致力于10x20方案，目標(biāo)在2020年能開(kāi)發(fā)10個(gè)新的抗生素藥物。

Sivextro（通用名：tedizolid磷酸鹽，曾用名：TR-701）由Cubist制藥公司開(kāi)發(fā)，是一種惡唑烷酮類抗生素。Sivextro是一種前藥，在體內(nèi)可被磷酸酶迅速轉(zhuǎn)化為具有生物活性的tedizolid。后者能夠和細(xì)菌的核糖體50S亞基結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。盡管自2000年輝瑞的同類抗菌素利奈唑胺獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)以后，至少有10個(gè)同類化合物進(jìn)入臨床，但Sivextro是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的二代惡唑烷酮類抗生素。和一代產(chǎn)品利奈唑胺相比，Sivextro對(duì)一些細(xì)菌的體外抑制活性要高2-8倍，安全性在一定程度上也有所提高。

在一個(gè)最近發(fā)表在《柳葉刀》上的雙盲三期臨床實(shí)驗(yàn)中（ESTABLISH-2實(shí)驗(yàn)），667例懷疑或確認(rèn)患有革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染的成人患者被隨機(jī)分為Sivextro治療組和現(xiàn)行金標(biāo)利奈唑胺陽(yáng)性對(duì)照組。Sivextro治療組連續(xù)6天，每天一次口服200毫克的Sivextro和對(duì)照組連續(xù)10天，每天兩次口服600毫克的利奈唑胺相比療效無(wú)明細(xì)區(qū)分。在口服治療之前，所有患者都接受短期的Sivextro或利奈唑胺的靜脈輸液治療。在另一個(gè)有566位患者參與的三期實(shí)驗(yàn)中（NCT02066402），采用Sivextro和利奈唑胺治療48-72小時(shí)后，治療組和對(duì)照組的病灶面積都下降20%以上，達(dá)到一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。

2013年12月13日，Sivextro獲得FDA的優(yōu)先審查資格，處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2014年6月20日。2014年4月14日，F(xiàn)DA抗感染藥物顧問(wèn)委員會(huì)（AIDAC）以14:0的一致投票建議批準(zhǔn)Sivextro。

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