大渡橋橫鐵索寒：Zafgen的故事

2014年6月26日 | Filed under: 糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

今天生物制藥公司Zafgen的投資者之一，LifeSci VC和合伙人Bruce Booth回顧了這個公司的成長和上市過程，值得大家思考。Zafgen只有一個產(chǎn)品，metAP2抑制劑beloranib。這個產(chǎn)品是個共價不可逆配體，還是個注射劑。適應(yīng)癥？您猜對了，減肥。如果看看分子結(jié)構(gòu)，沒幾個人會把這個化合物和減肥藥聯(lián)系起來。但是實踐證明beloranib不僅沒有太多副作用，而且在二期臨床實驗中12周平均降低體重22磅。Zafgen借此成功上市，融得9600萬美元，令公司總價值達到3.3億美元。Zafgen在過去8年中共消耗6900萬美元。

Booth總結(jié)了公司成功的經(jīng)驗，關(guān)鍵的因素是招募經(jīng)驗豐富的制藥界精英作為管理和董事會成員。另外控制成本，不輕易擴張，充分利用全球外包也很重要。一個非常重要的細節(jié)是，beloranib是作為血管生成抑制劑開發(fā)的。當(dāng)初的想法是通過抑制脂肪組織的血管生成達到減肥的目的。后來發(fā)現(xiàn)這個化合物在動物模型減肥療效非常好，而且重復(fù)性很好，但和血管生成沒有任何關(guān)系。后來發(fā)現(xiàn)這個化合物是metAP2抑制劑，通過抑制脂肪酸生物合成起到減肥作用。這和已有通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲的藥物完全不同。

Zafgen成立于2006年，那時候減肥藥沒有明確機理根本沒人敢碰因為很多毒性化合物可以令動物體重下降。過去體重下降是毒性指標(biāo)之一，所以除非有明確機理證明化合物和能量代謝相關(guān)，否則很少有人敢跟蹤優(yōu)化。那時候共價配體也是禁忌之一，別說安全性要求極高的減肥藥，就是抗癌藥也不是輕易敢用共價配體的。現(xiàn)在有了共價磷酸激酶抑制劑如ibrutinib的成功，共價藥物成了翻身農(nóng)奴。事實上beloranib由于其共價機理，PK/PD十分復(fù)雜，作為減肥藥開發(fā)是相當(dāng)困難的。2006年注射減肥藥也是超前的理念，當(dāng)時認為一日一次口服是基本要求。

Zafgen的成功當(dāng)然和公司管理層的豐富經(jīng)驗直接相關(guān)，但減肥藥市場的極度貧瘠也是原因之一。現(xiàn)有的藥物療效很平庸，而且多有中樞副作用，市場吸收非常緩慢。不僅如此，放眼望去10年之內(nèi)幾乎不會有任何新機理藥物進入市場。所有這些因素令beloranib這個本不可能成為減肥藥的化合物成了肥胖這個巨大市場中的獨苗，這可能也是Zafgen能上市的重要原因。Beloranib已獲得治療Prader-Willi癥的孤兒藥資格。這是一種罕見的遺傳肥胖癥。Beloranib是一個很老的天然產(chǎn)物fumagilin的衍生物。沒有高通量篩選能力的企業(yè)應(yīng)該認真學(xué)習(xí)beloranib的開發(fā)過程。資源匱乏永遠不能作為碌碌無為的理由。

這個案例令我想起當(dāng)年18勇士強渡大渡河的故事。在敵人的炮火下18勇士通過大渡河上僅有的幾根鐵鏈強行渡過，獲得此戰(zhàn)的勝利。如果大渡河上有條高鐵估計我軍戰(zhàn)士應(yīng)該不會選擇在槍林彈雨下爬鐵鏈子過河。但是有時候在通往勝利的道路上只有幾條鐵鏈子，戰(zhàn)爭是這樣新藥研發(fā)也是這樣。當(dāng)然現(xiàn)在Zafgen只爬了一半，還可能隨時落到河里。但是投資者已經(jīng)獲得了近5倍的回報，按誰的標(biāo)準(zhǔn)這都得算是成功的投資。

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