美中藥源評選本周制藥業(yè)五大事件（2014年6月20至27日）

2014年6月29日 | Filed under: 文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源通訊員

本周制藥業(yè)新聞很多，美中藥源根據(jù)這些事件對科學(xué)和市場的影響程度，認(rèn)為下面五個事件對制藥業(yè)的影響更大：

1、百時美施貴寶的nivolumab黑色素瘤三期臨床因療效明顯提前終止：
百時美施貴寶（BMS）6月24日宣布，其PD-1抑制劑nivolumab的一個黑色素瘤三期臨床（CheckMate-066）因總生存期明顯改善而被提前終止。癌癥的免疫療法是當(dāng)下最熱門也是競爭最激烈的新藥開發(fā)領(lǐng)域，而nivolumab和默克的pembrolizumab（曾用名：lambrolizumab）又是這個競技場上最強(qiáng)勁的“選手”，盡管之前nivolumab一度表現(xiàn)后勁不足而且黑色素瘤是個相對小的適應(yīng)癥，但這個消息無論對患者還是投資者都是一針強(qiáng)心劑，施貴寶股票當(dāng)天上揚(yáng)2%。

默克的pembrolizumab和nivolumab相比無論是臨床開發(fā)的啟動時間還是進(jìn)度都要落后許多，但是默克通過大型早期臨床、“Rolling Submission”等措措施后來居上。Pembrolizumab在5月6日獲得FDA的優(yōu)先審查資格。藥源預(yù)計(jì)Pembrolizumab將在10月28日或之前獲批，成為第一個上市的PD-1抑制劑。但是，施貴寶畢竟在癌癥免疫領(lǐng)域起步最早，而且其抗CTLA-4單抗ipilimumab早在2011年就獲得美國FDA的批準(zhǔn)。施貴寶無論是在投資的力度還是目前PD-1抑制劑臨床開發(fā)的廣度都居各公司之首。雖然nivolumab到今年低才能申報(bào)上市，但CheckMate-066是首個作為一線治療并在晚期臨床實(shí)驗(yàn)中改善患者總生存期的PD-1抑制劑。而且作為三線藥物治療非小細(xì)胞肺癌也有望在明年夏天進(jìn)入美國藥房。EvaluatePharm估計(jì)nivolumab至2020年的銷售峰值將達(dá)60億美元，高出pembrolizumab的40億美元。

2、 Vertex公布其復(fù)方囊性纖維化新藥lumacaftor/ ivacaftor的積極療效：
美國Vertex制藥公司6月24日宣布，其lumacaftor/ ivacaftor復(fù)方制劑在一個三期臨床實(shí)驗(yàn)中能有效地改善一種致命性的，F(xiàn)508del基因突變的純合子囊性纖維化患者的肺活量，且能增加患者的體重并預(yù)防肺部感染。

Vertex 的ivacaftor（商品名：Kalydeco）在 2012年1月31日獲得美國FDA批準(zhǔn)，治療6歲以上，由G551D基因突變引起的罕見型囊性纖維化（CF）。Ivacaftor是首個靶向囊性纖維化根本病因，也是首個獲得美國FDA“突破性藥物”認(rèn)證的藥物。福布斯分析家Matt Herper把Kalydeco列為2012年最重要的新藥，代表基因?qū)W研究的勝利。但是，囊腫型肺纖維化只有大約4-5%的患者是因?yàn)镚551D基因突變引起，全球的患者總數(shù)只有2200人，其中美國有1100人左右。相應(yīng)地Kalydeco的價格也非常驚人，目前每位患者每年的治療費(fèi)用高達(dá)30.7萬美元。而F508del基因突變由一種囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFFR）基因的第508苯基丙氨酸缺失造成，占純合子囊性纖維化患者總數(shù)的一半以上。在美國的患者總數(shù)大約22000人，是原來適應(yīng)人群的10倍以上。這是靶向基因變異研究的一個又一個勝利。

但是lumacaftor/ ivacaftor復(fù)方藥物治療F508del突變患者的療效和Kalydeco單藥治療G551D突變的患者相比要低，只有后者的三分之一左右。也就是說，如果正常人的一秒鐘用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）為100%的話，這些受試者的FEV1大約為60%，經(jīng)過一年的Kalydeco治療，G551D突變患者的FEV1能增加10%，而lumacaftor/ ivacaftor復(fù)方藥物治療F508del突變的患者只能改善3-4%。即使如此，lumacaftor/ ivacaftor復(fù)方治療能明顯降低肺部癥狀加重、住院治療、甚至永久性肺損害的風(fēng)險(xiǎn)。而且這些患者的評價體重也稍有增加（1.6磅）。
據(jù)Vertex首席執(zhí)行官Jeff Leiden，Vertex預(yù)計(jì)今年第四季度向FDA申報(bào)上市。

3、美國FDA質(zhì)疑阿斯利康PARP抑制劑Olaparib的卵巢癌臨床結(jié)果：
6月25日，美國FDA的抗腫瘤藥物顧問小組（ODAC）以11:2的投票結(jié)果不推薦阿斯利康的PARP抑制劑olaparib作為單藥治療BRCA基因突變婦女的，對鉑類化藥敏感但復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者。

阿斯利康通過重新分析之前的一個二期臨床（study 19）發(fā)現(xiàn)，BRCA基因突變亞組患者的無進(jìn)展生存期和安慰劑組相比提高了7個月以上，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了83%。5月1日，F(xiàn)DA授予olaparib的優(yōu)先審查資格。但是ODAC的部分專家認(rèn)為，阿斯利康利用歸檔血樣收集的回顧性數(shù)據(jù)對臨床結(jié)果的分析可能產(chǎn)生一定的不確定性，而且作為二級終點(diǎn)的總生存期和對照組相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)明顯區(qū)分，患者的生活質(zhì)量也未有得到明顯改善。專家小組因此建議FDA延遲Olaparib的審批，等到驗(yàn)證性的三期臨床（SOLO-2）完成以后再批準(zhǔn)Olaparib上市。況且SOLO-2的新300毫克片劑（每天兩次）也明顯優(yōu)于之前的50毫克膠囊（每天服16粒）。盡管FDA可以不遵循專家小組的建議，考慮到這個一邊倒的投票結(jié)果，Olaparib在今年10月上市的希望已經(jīng)非常渺茫。之前阿斯利康對Olaparib寄予厚望，而SOLO-2實(shí)驗(yàn)要到2015年低才能見分曉，其上市步伐因此明顯受阻。而這個投票結(jié)果對“死灰復(fù)燃”的PARP抑制劑研究領(lǐng)域也是一個不小的打擊。

4、 Shire三番拒絕艾伯維收購報(bào)價：
繼輝瑞收購阿斯利康和Valeant收購Allergan之后，艾伯維收購Shire案是生物制藥行業(yè)又一個重要的商業(yè)事件。Shire市值約380億美元，但拒絕了艾伯維最近的465億美元報(bào)價。根據(jù)英國并購規(guī)則，艾伯維需要在7月18日作出確切的報(bào)價，或被迫暫時停止招標(biāo)工作。艾伯維聲稱已不再繼續(xù)談判，但不排除敵意收購的可能。

艾伯維/Shire和輝瑞/阿斯利康并購案有很多相似的地方。比如節(jié)約稅收都是這兩個并購的重要原因之一。但是輝瑞更看重阿斯利康包括免疫藥物在內(nèi)的研發(fā)管線，而艾伯維看中的是Shire的罕見病產(chǎn)品以及開發(fā)平臺。而且阿斯利康和Shire回絕的理由和驚人的一致：估價太低、公司10年產(chǎn)值翻番。且不管這兩個公司是否對其前景太樂觀，Shire/艾伯維并購案可能反映了制藥業(yè)繼續(xù)并購的發(fā)展趨勢。在大幅度提高研發(fā)效率之前，制藥業(yè)還需進(jìn)一步“節(jié)流”才能得以生存。

5、 FDA批準(zhǔn)Mannkind的速效吸入胰島素Afrezza：
6月27日，Mannkind的速效吸入胰島素Afrezza終于在被FDA拒絕兩次之后獲得上市批準(zhǔn)，作為飯前胰島素治療成人I型和II型糖尿病，但對于一型糖尿病Afrezza需和長效胰島素聯(lián)用。

美中藥源把Mannkind列入本周重大新聞榜的原因有三：（一）即使如胰島素這樣的老藥在誕生90年以后依然可以有生命力，只要新藥在一定領(lǐng)域和現(xiàn)有金標(biāo)相比有明顯區(qū)分的優(yōu)勢就有其存在的價值。即使象Mannkind那樣的一波三折，最終仍然受到監(jiān)管部門的承認(rèn)。（二）首個吸入式胰島素Exubera 雖然早在2006年上市，并且因銷售慘淡一年后即停止銷售，但這并不表明吸入式給藥模式的失敗。且不說Mannkind的批準(zhǔn)是否能轉(zhuǎn)化為商業(yè)成功，其商業(yè)化的途徑會給后來者帶來很多啟示。（三）美國調(diào)研機(jī)構(gòu)BCC Research周二預(yù)測吸入式給藥系統(tǒng)市場至2018年將持續(xù)以超過6%的速度增長，從2013年的3240億美元增長至4390億美元。Mannkind的上市既是市場的持續(xù)需求，也說明技術(shù)上需要日益革新，無法被市場吸收的是象Exubera那樣的老舊、笨拙的給藥系統(tǒng)。

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