既生瑜，何生亮？黑色素瘤的治療進(jìn)展

2014年7月2日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

新藥研發(fā)是個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，對(duì)于首創(chuàng)藥物歷時(shí)15年都不算長(zhǎng)。項(xiàng)目的選擇在新藥研發(fā)過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用，一個(gè)項(xiàng)目一旦開(kāi)始停下就不容易了，隨著時(shí)間和資源投入的增加越到后來(lái)項(xiàng)目越難以終止。所以選擇正確的項(xiàng)目是新藥研發(fā)最重要的工作之一。

我們以前多次講過(guò)在多數(shù)疾病領(lǐng)域me-too藥物已經(jīng)漸漸失去競(jìng)爭(zhēng)力，即在首創(chuàng)藥物已經(jīng)上市，甚至首創(chuàng)藥物在二期臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目假說(shuō)后才開(kāi)始一個(gè)項(xiàng)目在今天的市場(chǎng)已經(jīng)難以有立足之地。但是在有些領(lǐng)域即使是首創(chuàng)藥物也可能被后來(lái)的更有效藥物所超越，難以收回研發(fā)投入。

現(xiàn)在抗癌藥是最為擁擠的疾病領(lǐng)域，已經(jīng)占了制藥工業(yè)整個(gè)研發(fā)投入的35%。所以有些癌癥同時(shí)有多個(gè)靶點(diǎn)幾乎同時(shí)開(kāi)始，而一個(gè)靶點(diǎn)可能比其它靶點(diǎn)對(duì)疾病治療有明顯優(yōu)勢(shì)。黑色素瘤就是這樣一個(gè)例子。

就在幾年前晚期黑色素瘤只能用化療治療，應(yīng)答率只有10%左右，病人預(yù)后很差。2011年BRAF V600E抑制劑Vemurafenib的上市成為一個(gè)重要突破。約有一半的晚期黑色素瘤有BRAF V600E變異，在這個(gè)人群中Vemurafenib的應(yīng)答率達(dá)到50%,比化療延長(zhǎng)3個(gè)月生存期。這個(gè)產(chǎn)品當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是黑色素瘤治療的重要進(jìn)展，也是個(gè)體化治療的一個(gè)成功典范。除了幾個(gè)大藥廠在晚期臨床的BRAF抑制劑略微落后外，也有很多實(shí)力稍遜的公司開(kāi)始了me-too跟蹤藥物，包括BeiGene-283。

這樣一個(gè)重要新產(chǎn)品本應(yīng)該有很快的市場(chǎng)增長(zhǎng)，然而天有不測(cè)風(fēng)云，PD-1抑制劑的橫空出世徹底顛覆了這個(gè)產(chǎn)品的市場(chǎng)前景。默克和施貴寶在PD-1抑制劑的投入可以說(shuō)是史無(wú)前例，短短幾年啟動(dòng)、完成多個(gè)腫瘤的關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)。和Vemurafenib一樣PD-1抑制劑也有50%左右的應(yīng)答率。但不同的是PD-1抑制劑不受變異基因的限制。更為重要的是，Vemurafenib在半年左右開(kāi)始出現(xiàn)耐藥而PD-1抑制劑應(yīng)答則要持久的多。已有數(shù)據(jù)表明兩年的生存率達(dá)到80%左右。如果不出意外，Nivolumb和Pembrolizumab都可能今年在主要市場(chǎng)上市。屆時(shí)Vemurafenib的銷(xiāo)售將停止增長(zhǎng)，甚至?xí)s。雖然Vemurafenib已經(jīng)達(dá)到2億美元左右的銷(xiāo)售，但遺憾的是這可能是這個(gè)產(chǎn)品的峰值銷(xiāo)售。

Vemurafenib無(wú)論從哪個(gè)角度講都是一個(gè)突破性藥物，但PD-1抑制劑實(shí)在優(yōu)越很多。除了生不逢時(shí)Vemurafenib沒(méi)有什么缺陷，令人感嘆既生瑜，何生亮？Vemurafenib的故事也警示我們?cè)趽頂D的領(lǐng)域如抗癌藥不僅me-too藥物生存困難，即使比老藥有明顯改進(jìn)的首創(chuàng)藥物也可能出現(xiàn)上市死的情況。制藥工業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)更加殘酷。

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