擁擠的抗黑色素瘤新藥研發(fā)市場

2014年7月4日 | Filed under: 抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

美中藥源剛剛感嘆既生瑜，何生亮？黑色素瘤新藥研發(fā)的競爭何其殘酷。7月1日《自然綜述—新藥研發(fā)》在線刊登了Rachel Webster和Samuel Mentzer文章“The malignant melanoma landscape”，簡單介紹了惡性黑色素瘤醫(yī)藥市場的現(xiàn)狀和晚期在研管線。筆者據(jù)此稍作整理作為上一篇“既生瑜，何生亮？黑色素瘤的治療進展”文章的補充以膳讀者。

黑色素瘤雖然在中國發(fā)病率很低，但在美國和歐洲主要五個市場2014年預(yù)計有11萬新診患者。遺憾的是在2011年之前，采用細胞毒素達卡巴嗪化療是治療惡性黑色素瘤的主要療法。達卡巴嗪是一種DNA烷基化制劑，不僅副作用大，而且應(yīng)答率只有10%左右，1年生存率大約只有36%。2011年Yervoy和Zelboraf兩個突破性新藥的上市改變了黑色素瘤的治療現(xiàn)狀。前者由施貴寶開發(fā)，是抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA4）的單克隆抗體，雖然Yervoy和達卡巴嗪相比的應(yīng)答率改善不大，但明顯改善患者的總生存期。后者是小分子BRAF抑制劑，不僅應(yīng)答率明顯提高到57%，且和達卡巴嗪對照組相比也能改善患者的生存期，但采用Zelboraf半年之后通常產(chǎn)生耐藥性。兩年之后，me-too類BRAF抑制劑Tafinlar、首創(chuàng)MEK抑制劑Mekinist、以及這兩個藥的復(fù)發(fā)組合相繼獲得美國FDA批準上市，抗黑色素瘤研發(fā)領(lǐng)域因此也日趨擁擠（見表1）。所以，Zelboraf“無論從哪個角度講都是一個突破性藥物，但生不逢時”，不僅受到免疫療法ipilimumab的擠壓，2013年的銷售額只有1.27億美元，遠遠小于后者的5.77億美元，而且還會隨著新一代免疫療法免疫哨卡抑制劑的上市進一步萎縮。因為Tafinlar、Mekinist、以及二者復(fù)方制劑都沒有解決耐藥性問題，上市伊始的銷售雖然還可以，分別為2700萬和1700萬美元，估計商業(yè)前景也非常暗淡。
表1、目前主要抗黑色素瘤療法

藥廠	類別	FDA批準上市時間	應(yīng)答率	總生存期/生存率	適應(yīng)患者	備注	2013年銷售額（億美元）
達卡巴嗪	拜耳/Southern Research Institute	細胞毒素（DNA烷基化制劑）	1975年5月	10%	1年總生存率36%	2006年達卡巴嗪用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤	2011年前不能手術(shù)切除惡性黑色素瘤的主要用藥	不詳
Ipilimumab（Yervoy）	施貴寶/Medarex	CTLA4抑制劑	2011年3月	11%	1年總生存期46%相比gp100對照組的25%	30% BRAF陽性患者	不能手術(shù)切除的晚期、惡性黑色素瘤。每位患者每年12萬美元	5.77
Vemurafenib（Zelboraf）	羅氏/Plexxikon	BRAF抑制劑	2011年8月	57%	和達卡巴嗪相比總生存期的中位數(shù)長3.9月	BRAF突破患者占40-50%	BRAF V600E突變的，不能手術(shù)的黑色素瘤，半年以后產(chǎn)生耐藥	1.27
dabrafenib（Tafinlar）	葛蘭素史克	BRAF抑制劑	2013年9月	52%	PFS 8.8月	BRAF V600E	BRAF V600E突變的晚期黑色素瘤	0.27（當年）
trametinib（Mekinist）	葛蘭素史克	MEK抑制劑	2013年5月	22%	PFS 6-7個月	BRAF V600E/K	BRAF V600E突變的晚期黑色素瘤	0.17（當年）
Dabrafenib/ trametinib復(fù)方	葛蘭素史克	BRAF/MEK	2014年1月	67%	PFS 9.3月	BRAF V600E/K	BRAF V600E/K突變的晚期黑色素瘤。皮膚過度增生性事件和單藥相比下降	未有銷售

目前處于晚期臨床開發(fā)的還有包括Cobimetinib、Binimetinib、Encorafenib等BRAF-MEK-ERK通路抑制劑，這些me-too類在研產(chǎn)品雖然有不錯的臨床表現(xiàn)，甚至對NRAS突變的患者也展現(xiàn)一定應(yīng)答率，但是免疫療法—包括PD-1在內(nèi)的免疫哨卡抑制劑既不受變異基因的限制，而且應(yīng)答要持久的多，估計不久將成為黑色素瘤市場的主要產(chǎn)品（見表2）。BRAF和MEK抑制劑治療黑色素瘤的市場份額將會繼續(xù)萎縮，僅限于針對那些晚期的患者。迄今為止免疫哨卡抑制劑的開發(fā)主要集中在黑素瘤和非小細胞肺癌的治療。但很多臨床結(jié)果表明，免疫療法將來也會被用于治療膀胱癌、乳腺癌、胃癌、腦癌、結(jié)腸直腸癌和胰腺癌等。甚至一些人相信免疫療法將治愈癌癥，整個市場有望高達350億美元（見圖1）。

表2、部分處于晚期開發(fā)的惡性黑色素瘤新藥

產(chǎn)品類別	在研藥	廠家	作用機制	應(yīng)答率/PFS	備注
BRAF-MEK-ERK通路抑制劑	Cobimetinib	羅氏/基因泰克	MEK	87%（早期臨床、未經(jīng)BRAF抑制劑治療患者）	和vemurafenib聯(lián)合用藥治療BRAFV600E或BRAFV600K突變的惡性黑色素瘤
	Encorafenib（LGX818）	諾華	BRAF抑制劑		單藥或與binimetinib聯(lián)用治療BRAFV600E或BRAFV600K突變的惡性黑色素瘤
	Binimetinib（MEK162）	諾華/Array	MEK	20%（NRAS和BRAF突變患者）	單藥治療NRAS突變的，或與encorafenib聯(lián)合治療BRAFV600E或BRAFV600K突變的惡性黑色素瘤
免疫哨卡抑制劑	Nivolumab	施貴寶	PD-1	41%/總生存期中位數(shù)20月	單藥或與lipilimumab聯(lián)合治療作為惡性黑色素瘤的一線或二線用藥
免疫哨卡抑制劑	Pembrolizumab（MK-3475）	默克	PD-1		單藥治療耐或未經(jīng)lipilimumab治療的惡性黑色素瘤患者
其它免疫療法或疫苗	Nivolumab/ Ipilimumab	施貴寶	PD-1/ CTLA4	53%/總生存期中位數(shù)40月	不良反應(yīng)增加
	Talimogene laherparepvec（T-VEC）	安進	載體病毒疫苗	16%/總生存期中位數(shù)23.3月相比對照組GM-CSF的18.9月，但不具統(tǒng)計學區(qū)分	無法手術(shù)切除的晚期黑色素瘤
	Talimogene Laherparepvec/ Ipilimumab	安進	復(fù)方	41%（其中21%完全應(yīng)答）	無法手術(shù)切除的晚期黑色素瘤

圖1、抗黑色素瘤藥物預(yù)期美國銷售額惡性黑色素瘤的新藥研發(fā)市場一定程度上象幾年前的抗丙肝市場。因為以干擾素為基礎(chǔ)的主流療法平庸的療效和流感樣的副作用，市場一直維持在較小的規(guī)模。富泰制藥Invicek的上市給抗丙肝市場打了一劑強心針，2011年上市的當年即成為超過10億美元的重磅藥物，但是其市場表現(xiàn)有點象BRAF抑制劑Vemurafenib，開始很強勢但隨后受到吉利德科學包括sofosbuvir在內(nèi)的全口服方案的打壓，市場份額急劇萎縮，甚至不得不“老大嫁作商人婦”而廉價轉(zhuǎn)讓給銷售伙伴楊森，成為史上最曇花一現(xiàn)的重磅藥物。因為免疫哨卡抑制劑明顯的優(yōu)勢，黑色素瘤市場的BRAF和MEK抑制劑也會遭到Invicek類似的待遇。相反，免疫哨卡抑制劑將會象sofosbuvir一樣，迅速推動黑色素瘤醫(yī)療市場的擴大，至2018年其美國市場的銷售總額將超過10億美元（見圖1）。

圖1、抗黑色素瘤藥物預(yù)期美國銷售額