盲人騎瞎馬：阿爾茨海默臨床失敗率高達(dá)99.6%

2014年7月4日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天克利夫蘭臨床中心的Jeffrey Cummings公布了一項(xiàng)對2002-2012年間阿爾茨海默藥物臨床研究的分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高達(dá)99.6%的臨床實(shí)驗(yàn)以失敗告終。不僅失敗率高的驚人，在研藥物也少的可憐。現(xiàn)在僅有80個(gè)藥物在進(jìn)行100個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)。這和抗癌藥研發(fā)力度不可同日而語。阿爾茨海默并非罕見病，也不象糖尿病那樣通過生活方式的改變就可以控制。現(xiàn)在全球約有4400萬阿爾茨海默病入，據(jù)估計(jì)僅美國一個(gè)市場到2050年就可達(dá)5000-10000億美元。

【藥源解析】: 阿爾茨海默雖然是個(gè)非常大的疾病，但研究投入?yún)s不高。美國國立衛(wèi)生研究院的預(yù)算是6億美元，僅是抗癌藥研究的10%。這和游說和消費(fèi)者組織的工作不得力有一定關(guān)系，但更主要的是這個(gè)疾病十分復(fù)雜。我們對阿爾茨海默的發(fā)病機(jī)理幾乎一無所知。如果象有些假說講的那樣阿爾茨海默在出現(xiàn)癥狀之前很久就已經(jīng)發(fā)生，那么藥物控制得在很早開始。這使臨床實(shí)驗(yàn)十分昂貴因?yàn)槟愕酶櫞笈鸁o癥狀、但高風(fēng)險(xiǎn)病人很長時(shí)間。

現(xiàn)在阿爾茨海默病理的核心假說是淀粉狀蛋白假說，但針對降低淀粉狀蛋白（尤其是Ab42）的藥物卻沒有顯示應(yīng)有療效。去年禮來的gamma-secretase抑制劑Semagacestat不僅沒減慢疾病惡化速度反而加快某些病人的惡化。施貴寶的同類藥物Avagacestat也在去年因療效欠佳而停止了臨床開發(fā)。其它清除Ab42的藥物包括輝瑞和強(qiáng)生的淀粉狀蛋白抗體Bapineuzumab和禮來的Solanezumab，但在大型三期臨床實(shí)驗(yàn)中均未顯示可靠療效。禮來在綜合分析兩個(gè)失敗的三期臨床后認(rèn)定Solanezumab在早期病人有一定療效，所以開始了第三個(gè)針對早期病人的三期臨床實(shí)驗(yàn)。很多專家認(rèn)為正是這種豪賭行為導(dǎo)致阿爾茨海默藥物的高失敗率。另一個(gè)在三期臨床的關(guān)鍵產(chǎn)品是默克的BACE抑制劑失MK-8931。這個(gè)藥物雖然降低90%的CSF淀粉狀蛋白濃度，但無論MK-8931或其它BACE抑制劑并沒有在小型二期臨床實(shí)驗(yàn)中顯示能改善阿爾茨海默疾病癥狀。

99.6%的失敗率顯然不可持續(xù)，這和買彩票差不多了。但這也說明阿爾茨海默安慰劑效應(yīng)較小，實(shí)驗(yàn)背景干凈，否則假陽性也應(yīng)該有幾例。阿爾茨海默藥物研究說明如果一個(gè)復(fù)雜的科學(xué)問題無法簡化為若干可以分步解決的小問題則會嚴(yán)重阻礙解決辦法的發(fā)現(xiàn)。如果我們對阿爾茨海默的生病機(jī)理了解更充分，或有可靠的生物標(biāo)記，藥物的療效不必到三期臨床去發(fā)現(xiàn)，或知道那類藥物更適合那類病人，或知道應(yīng)該從什么時(shí)候開始給藥，這類新藥的發(fā)現(xiàn)則會更有邏輯、經(jīng)濟(jì)上也會令制藥工業(yè)更能承受。所以制藥工業(yè)不能只看阿爾茨海默的巨額回報(bào)，也要考慮現(xiàn)在技術(shù)的局限。這令我想起在有機(jī)化學(xué)的童年時(shí)代，Perkin僅根據(jù)分子量的計(jì)算設(shè)計(jì)用3分子的丙烯胺基甲苯縮合去合成奎寧。在有機(jī)化學(xué)高度發(fā)展一百多年后的現(xiàn)在看，這個(gè)合成計(jì)劃無異于癡人說夢，但在當(dāng)時(shí)這卻是最合理、最有可能成功的解決辦法。估計(jì)100年后人們回顧MK8931和Solanezumab就和看當(dāng)年P(guān)erkin合成奎寧的設(shè)計(jì)差不多。

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