美國FDA批準(zhǔn)Spectrum的HDAC抑制劑belinostat（Beleodaq）上市，治療外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）

2014年7月4日 | Filed under: 抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】7月3日，美國FDA通過加速批準(zhǔn)通道批準(zhǔn)了Spectrum的HDAC抑制劑belinostat（商品名：Beleodaq）上市，治療一種復(fù)發(fā)或難治性的罕見淋巴瘤—外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。根據(jù)一項有120名復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者參與的多中心，單臂的三期臨床研究（BELIEF實驗），每天靜脈注射一次Beleodaq（1000毫克/平米）連續(xù)5天，有25.8%的患者表現(xiàn)應(yīng)答，其中有10.8%的完全應(yīng)答和15%的部分應(yīng)答，達到一級臨床終點。患者的平均應(yīng)答時間為8.4個月。患者常見的副作用包括發(fā)熱、貧血、惡心、嘔吐和疲勞等。并有一例和用藥相關(guān)的因肝功能衰竭導(dǎo)致的死亡事件。
【相關(guān)事實】
? 外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）是來源于胸腺不同階段的T細(xì)胞、生物學(xué)行為及臨床表現(xiàn)有明顯異質(zhì)性的一類惡性淋巴腫瘤。外周T細(xì)胞淋巴瘤屬于罕見病，每年大約有19000名患者因PTCL死亡。
? 目前PTCL有效治療方法不多，CHOP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強的松）常常用于PTCL的一線治療，但緩解期較短。
? Folotyn（通用名：pralatrexate注射劑）是一種新型抗葉酸藥物，在2009年9月獲得美國FDA的加速批準(zhǔn)。是治療復(fù)發(fā)性或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的第一個新藥。2013年Folotyn的全年銷售額為4440萬美元。
? 賽爾基因的HDAC抑制劑Istodax（通用名：Romidepsin）分別于2009年和2011年被FDA批準(zhǔn)上市用于治療CTCL和外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。Istodax在2013年和VIDAZA?一起的銷售額少于8000萬美元。
? Belinostat最初由丹麥Curagen制藥公司研發(fā)，在2005年轉(zhuǎn)讓給TopoTarget制藥公司，而后TopoTarget又在2008年以2600萬美元收購Belinostat的全部開發(fā)權(quán)。在2010年TopoTarget和Spectrum制藥公司達成協(xié)議，共同開發(fā)Belinostat。

【藥源解析】外周T細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見并進展迅速的非霍奇金淋巴瘤。Beleodaq是繼Folotyn和Istodax之后，美國FDA批準(zhǔn)上市的第三個治療復(fù)發(fā)、難治性PTCL的藥物。

Belinostat是一種羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑。組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）通過對組蛋白和非組蛋白乙酰化過程的影響，在表觀遺傳調(diào)控方面起著極為重要的作用。自從20世紀(jì)末，HDAC抑制劑作為一類新型抗腫瘤的分子靶向藥物備受關(guān)注。至今為止已經(jīng)有Zolinza和Istodax兩個HDAC抑制劑被美國FDA批準(zhǔn)上市，標(biāo)志表觀遺傳調(diào)控劑成為新型的抗腫瘤手段。

雖然Beleodaq和已經(jīng)上市的Zolinza以及Istodax都屬于羥肟酸類廣譜的HDAC抑制劑，但Belinostat的成藥性似乎更好，既可以靜脈注射給藥也可以口服。根據(jù)現(xiàn)有的臨床結(jié)果，Beleodaq靜脈注射的療效和Istodax以及Folotyn相仿。因為PTCL市場很小，F(xiàn)olotyn在2013年的銷售額也只有4440萬美元，雖然塞爾基因沒有披露Istodax單獨的銷售額，但包括VIDAZA?一起2013年的銷售額才不到8千萬美元。所以作為晚5年上市的me-too類HDAC抑制劑，Beleodaq除非在其它領(lǐng)域有較大突破，否則其商業(yè)前景將不太光明，當(dāng)然更不用說其它超過20個仍在開發(fā)階段的HDAC抑制劑了。除了要表現(xiàn)明顯的臨床優(yōu)勢以外，me-too類的新藥開發(fā)還要避免和競爭對手“正面沖突”，開發(fā)不同的適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥。

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